任全維，劉瑞珍

急性腦血管病是老年人常見(jiàn)疾病之一，急性腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)一個(gè)明顯的上升趨勢(shì)。該病起病急、進(jìn)展快、預(yù)后差，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)［1-3］。本研究綜合多個(gè)臨床應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，驗(yàn)證這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用在臨床上治療急性腦梗死的療效和安全性，為其在臨床上的推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫(kù)，2009年1月1日—2013年9月30日，包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pub Med數(shù)據(jù)庫(kù)。以“尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉”、“急性腦梗死”、“治療”為關(guān)鍵詞，收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，追溯方式檢索相關(guān)文獻(xiàn)、綜述及文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，將盡可能的文獻(xiàn)列表。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為臨床確診為急性腦梗死的病例。其中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像（MRI）證實(shí)；尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉組為治療組，常規(guī)治療組為對(duì)照組，療程均為14 d，兩藥均使用生理鹽水100 m L進(jìn)行配制；有較規(guī)范的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；無(wú)明確的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；尤瑞克林和依達(dá)拉奉分別用不同劑量的生理鹽水配制。

1.3 資料提取 由兩名獨(dú)立的評(píng)價(jià)者按檢索條件收集文獻(xiàn)，事先確定提取內(nèi)容，結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)經(jīng)討論或交由第三方解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.10且I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haensze法）合并OR值，否則，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian-Laird法）合并OR值；合并OR值的顯著性檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)法計(jì)算，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，P＜0.1時(shí)認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，并繪制相應(yīng)的漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)指定的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有11篇文獻(xiàn)［3-13］進(jìn)入本次分析。詳見(jiàn)表1。

2.2 尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的Meta分析

2.2.1 以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析 共有11篇文獻(xiàn)納入研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.696且I2=0.00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行OR 值的合并，OR=4.00，95%CI（2.62，6.11）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死Meta分析森林圖

2.2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚分析 通過(guò)Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，P＜0.1時(shí)認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，并繪制相應(yīng)的漏斗圖。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱，不能認(rèn)為其存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖2。

圖2 Meta分析入選文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死在降低病殘率、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)上優(yōu)于傳統(tǒng)治療［14］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析作為一種觀察性研究，會(huì)受到很多混雜因素及偏移的影響。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，盡量減少定位偏移；采取倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏移的檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏移，在一定程度上保證了研究結(jié)果的真實(shí)性。

急性腦梗死是一種發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的臨床綜合征。在大體標(biāo)本上形成了由兩種不同組織構(gòu)成的病灶，即中心的缺血壞死區(qū)和周邊的缺血半暗帶［15］。前者神經(jīng)元細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了不可逆的壞死，因此臨床治療價(jià)值不大，但是位于缺血半暗帶的神經(jīng)元細(xì)胞由于存在側(cè)支循環(huán)，因此沒(méi)有完全壞死，是臨床急性腦梗死治療的靶向區(qū)域。對(duì)于缺血半暗帶的治療，一方面是積極改善其缺血狀態(tài)，更重要的是預(yù)防和治療其缺血后再灌注后損傷。這種損傷是一種遲發(fā)性損傷，其主要機(jī)制是由于這部分腦組織再灌注后會(huì)導(dǎo)致興奮性氨基酸濃度的增加，神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道打開(kāi)而大量的鈣離子內(nèi)流，伴有大量的自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及核酸過(guò)氧化和細(xì)胞膜的損傷，造成缺血半暗帶區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

依達(dá)拉奉是現(xiàn)在臨床上使用比較廣泛的新型自由基清除劑和腦保護(hù)劑，具有強(qiáng)效的氧自由基清除作用，它是一種二甲基苯基吡唑酮的代謝產(chǎn)物，主要成分為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮，特點(diǎn)是分子量比較小，結(jié)構(gòu)中含有親脂基團(tuán)，血腦屏障的穿透率很高，可達(dá)60%左右［16］，可以穿透血腦屏障后抑制OH-及OH-依賴性和非OH-依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化，縮小缺血半暗帶的面積，而自由基恰恰是通過(guò)氧化脂質(zhì)細(xì)胞膜來(lái)參與腦梗死后的病理生理過(guò)程；其還可減少Caspase-3陽(yáng)性表達(dá)率［17］，阻斷神經(jīng)元凋亡的通路，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元的凋亡［18］，減輕腦細(xì)胞的水腫。另外，依達(dá)拉奉還具有防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損害而發(fā)揮有益的抗缺血作用及有效減少梗死體積的作用［19］，在腦梗死發(fā)病過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

尤瑞克林是一種從健康男性的尿液中提取出來(lái)的酶，是絲氨酸蛋白酶超家族的成員，其實(shí)質(zhì)是一種糖蛋白［20］。它可以通過(guò)催化激肽產(chǎn)生胰激肽，之后在激肽酶1的作用下產(chǎn)生一個(gè)九肽調(diào)節(jié)物，靶向的作用于缺血區(qū)域，誘導(dǎo)產(chǎn)生β1受體，選擇性地引起相應(yīng)部位血管平滑肌舒張等效應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)的再生，減輕遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)損傷，起到改善缺血區(qū)供血及減小梗死病灶的作用，且對(duì)正常腦動(dòng)脈的循環(huán)影響不大［21］。研究顯示，尤瑞克林也具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可減輕腦水腫及縮小梗死面積，同時(shí)促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞遷移，快速挽救缺血半暗帶，對(duì)缺血引起的腦損傷起到保護(hù)作用。尤瑞克林還具有降低超氧化物的含量、減輕缺血再灌注損傷作用，改善患者神經(jīng)功能狀況；還可以增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制血小板聚集，促進(jìn)損傷部位的新生血管形成，同樣在腦梗死發(fā)病過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用［22］。

尤瑞克林及依達(dá)拉奉分別可以從多個(gè)病理環(huán)節(jié)對(duì)急性腦梗死進(jìn)行治療，將兩者聯(lián)合使用，使其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。通過(guò)對(duì)納入的11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)森林圖分析看出：有7篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果提示兩藥聯(lián)合使用對(duì)急性腦梗死的治療較傳統(tǒng)治療效果明顯，但對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，最終可以得出結(jié)論：與傳統(tǒng)治療相比，尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉在治療急性腦梗死過(guò)程中降低病殘率、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)上有明顯優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)少。

本研究仍有很多局限性：①本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究樣本量相對(duì)較小，論證強(qiáng)度較低；②所有研究療程較短，缺乏長(zhǎng)期隨訪資料。期待更多高質(zhì)量、隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)來(lái)對(duì)尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效做出更全面更系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

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