趙 攀，譚 競(jìng)

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科(四川南充637000)

酪氨酸激酶抑1制劑(TKI)作為一類(lèi)針對(duì)BCR－ABL融合基因的分子靶向治療藥物，已成為慢性髓系白血病(CML)藥物治療的首選，其使CML患者的生存期獲得明顯延長(zhǎng)，但同時(shí)，TKI本身所致不良反應(yīng)會(huì)影響藥物劑量調(diào)整及用藥周期進(jìn)而影響白血病的治療。作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼所致常見(jiàn)不良反應(yīng)如血液學(xué)毒性、水腫、肝毒性、胃腸道反應(yīng)等及處理原則已得到廣泛認(rèn)識(shí)［1］。而作為可能的罕見(jiàn)不良反應(yīng)，伊馬替尼所致周?chē)窠?jīng)病變卻僅有1例報(bào)道［2］，現(xiàn)報(bào)道疑似伊馬替尼致周?chē)窠?jīng)病變1例，為這一潛在不良反應(yīng)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究提供臨床資料。

1 病例資料

患者男，45歲，因“左下腹墜脹不適4余月，加重伴發(fā)熱10余天”入院?；颊咦匀朐呵?月余無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下腹墜脹不適，伴反復(fù)低熱，頭痛、食欲下降，結(jié)合血常規(guī)、骨髓涂片、流式細(xì)胞學(xué)及基因檢查，確診為慢性髓系白血病(慢性期)，BCR－ABL融合基因陽(yáng)性(P210)，予羥基脲治療達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)，后據(jù)血象調(diào)整羥基脲劑量。入院前10余天，患者自覺(jué)左下腹墜脹癥狀加重，伴發(fā)熱、咽痛、咳嗽、咳痰、畏寒、寒顫，入我院就診，骨髓穿刺提示慢性髓系白血病(加速期)，胸部CT提示雙下肺炎性改變。診斷“慢性髓系白血病(加速期)、肺部感染”。予伊馬替尼600 mg/d控制病情，并積極抗感染治療?；颊唧w溫漸將至正常，感染癥狀消失。伊馬替尼治療后20余天，患者出現(xiàn)右下肢肌力下降(III－IV級(jí))，伴深感覺(jué)減退。查肌酶、葉酸、維生素B12、血糖、糖化血紅蛋白水平、抗核抗體譜均正常，腰椎穿刺、頭顱MRI、腰椎MRI檢查未見(jiàn)異常。神經(jīng)肌電圖檢查示左右脛神經(jīng)、腓神經(jīng)、股神經(jīng)CMAP波幅下降，右側(cè)顯著;右腓淺神經(jīng)SCV未測(cè)出;左右脛神經(jīng)SCV減慢;左右脛神經(jīng)H反射出波差，潛伏期延長(zhǎng)，右側(cè)脛神經(jīng)H反射出波率極低。考慮診斷周?chē)窠?jīng)病變，結(jié)合患者診療史，考慮伊馬替尼所致可能性大。同期患者多次監(jiān)測(cè)血象提示白細(xì)胞水平降而復(fù)升，血小板及血紅蛋白水平進(jìn)行性下降，完善骨穿及流失細(xì)胞學(xué)檢查提示慢性髓系白血病急淋變。擬進(jìn)一步完善BCR－ABL激酶突變檢測(cè)及調(diào)整治療方案，但遺憾的是，患者拒絕進(jìn)一步診治并出院。

2 討論

伊馬替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、水腫、充血性心衰、左心室功能紊亂、肝毒性及消化道副反應(yīng)等［2］，而其是否可引起周?chē)窠?jīng)病變及可能的機(jī)制尚不明確。在我們查閱的文獻(xiàn)資料中，僅G Chakupurakal等報(bào)道過(guò)一例伊馬替尼導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的病例［3］。該患者的伊馬替尼所致周?chē)窠?jīng)病變的診斷基于排除了其他可導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的疾病及藥物，而在本例患者中，同樣缺乏明確的可導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的疾病及藥物干預(yù)。所以，我們推測(cè)本例患者的周?chē)窠?jīng)病變與使用伊馬替尼有關(guān)。在G Chakupurakal報(bào)道的病例中，其周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生于伊馬替尼治療5.5年后，主要表現(xiàn)為雙下肢感覺(jué)異常及踝關(guān)節(jié)軟弱無(wú)力，其癥狀在停用伊馬替尼6個(gè)月后完全消失，神經(jīng)電生理檢查結(jié)果也取得明顯進(jìn)步。在本例患者中，其周?chē)窠?jīng)改變則發(fā)生于使用伊馬替尼后20余天，主要表現(xiàn)為下肢肌力的下降及感覺(jué)異常，遺憾的是，因患者放棄治療，我們無(wú)法追蹤到其神經(jīng)損害癥狀是否好轉(zhuǎn)。G Chakupurakal認(rèn)為，伊馬替尼所致周?chē)窠?jīng)病變這一現(xiàn)象的罕見(jiàn)可能與發(fā)生時(shí)間較晚，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)有關(guān)，而在本例患者中，其病變發(fā)生于使用伊馬替尼后短時(shí)間內(nèi)，所以，我們推測(cè)這一現(xiàn)象的罕見(jiàn)主要應(yīng)歸結(jié)于其低發(fā)生率。

伊馬替尼導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的機(jī)制尚不明確。作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼通過(guò)特異性抑制BCR－ABL1而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，但同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼還可非特異性抑制ABL1、KIT、ARG、PDGFR等靶點(diǎn)，而這種非目標(biāo)效應(yīng)則往往與其不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)［4］。有研究表明，c－KIT的激活在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用［5］，PDGF與少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖、施萬(wàn)細(xì)胞的增殖以及軸突的再生密切相關(guān)［6－7］。另外，除了抑制上述常見(jiàn)作用靶點(diǎn)外，伊馬替尼還可對(duì)SRC、LCK等發(fā)揮一定程度抑制效應(yīng)［8－9］，而LCK及SRC分別參與施萬(wàn)細(xì)胞的遷移、神經(jīng)鞘的形成以及直接參與外周神經(jīng)再生過(guò)程［9－10］。綜上，伊馬替尼在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，對(duì)參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、修復(fù)、再生的 c－KIT、PDGF、SRC、LCK 等因子的非特異性抑制是伊馬替尼導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的可能機(jī)制。

雖然可能伊馬替尼致周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率較低，甚至缺乏大宗臨床資料證實(shí)伊馬替尼可引起周?chē)窠?jīng)病變這一不良反應(yīng)，而其發(fā)病機(jī)制也尚不明確。但在用藥過(guò)程中，一旦患者發(fā)生嚴(yán)重周?chē)窠?jīng)病變，且高度懷疑與使用伊馬替尼有關(guān)，其下一步治療的決策尤其是治療藥物的選擇將是臨床一大難題。對(duì)于發(fā)生時(shí)間較晚，已達(dá)完全分子生物學(xué)反應(yīng)或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的患者，或許我們可以考慮暫停用伊馬替尼［11］;但對(duì)于發(fā)生時(shí)間較短，白血病病情未得到良好控制的患者，則難以停用TKI。此時(shí)，我們?cè)撨x擇藥物減量，或是換用第二代TKI治療?第二代TKI存在與伊馬替尼相似的作用靶點(diǎn)［12］，其是否同樣存在致周?chē)窠?jīng)病變可能等問(wèn)題目前都缺乏更多的經(jīng)驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，還需要更多的臨床病例的觀察和積累。

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