韓春鳳

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,天津?qū)氎?01800)

他汀類藥物臨床應(yīng)用進展

韓春鳳

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,天津?qū)氎?01800)

他汀類藥物;作用機制;臨床應(yīng)用;應(yīng)用進展

他汀類藥物是HMG-COA還原酶抑制劑，具有良好的降脂作用。HMG-COA還原酶是催化體內(nèi)的乙酰輔酶合成甲羥戊酸（Meva）這個代謝通路中起關(guān)鍵作用的酶。而進一步合成膽固醇和非甾醇類異戊二烯的底物就是甲羥戊酸。在體內(nèi)，內(nèi)源性的膽固醇和異戊二烯等參與組成細胞膜的結(jié)構(gòu)、電子的傳遞、細胞內(nèi)的通訊、生長和發(fā)育過程[1]。而且通過調(diào)節(jié)和控制該酶的活性還能改變類異戊二烯終產(chǎn)物的水平，從而達到改變疾病的病理過程和影響生理過程的目的?，F(xiàn)在臨床上將他汀類藥物用于以下幾個方面，例如：降低血脂；抗氧化并改善內(nèi)皮組織功能；減輕并抑制炎癥反應(yīng)；抑制血小板凝聚并防止血栓形成；抗骨質(zhì)疏松作用；抗腫瘤作用；預(yù)防癡呆；抗心律失常作用；對糖尿病腎病的保護及其子膿毒血癥方面的作用等，現(xiàn)據(jù)此做如下綜述。

1 降低血脂作用

他汀類藥物是一類具有良好的降脂作用的藥物。它是HMG-COA還原酶抑制劑，它是通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，使血液中內(nèi)源性膽固醇的合成減少，使血清中LDL膽固醇水平降低，并且可以有效增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)在體內(nèi)的代謝，通過降低甘油三脂(tiglyc grid TG)、升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)，發(fā)揮它的調(diào)脂作用[2]。

2 心血管保護作用

2.1 抗氧化及改善血管內(nèi)皮功能在維持正常的血管張力和防治血栓形成的過程中，內(nèi)皮細胞中起著非常重要的作用，而造成動脈發(fā)生粥樣硬化的重要原因是內(nèi)皮細胞功能紊亂和它的被氧化，而動脈發(fā)生了粥樣病變硬化又加重了內(nèi)皮細胞失去功能[3]。他汀類藥物增強具有保護血管內(nèi)皮功能的因子。如NO及VEGF的活性，而達到使血管的內(nèi)皮功能得以改善的作用，從而使其在急性冠脈綜合征的預(yù)防和治療過程中發(fā)揮作用[3]。學者通過研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還通過使體內(nèi)的類異戊二烯化中的小G蛋白得到修飾，從而使血管內(nèi)皮細胞中ROS的產(chǎn)生減少，而ROS是NADPH氧化酶相關(guān)的酶。這樣的氧化應(yīng)激反應(yīng)通過這個變化減輕，從而使心肌細胞得到保護[4]。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)他汀類藥物在臨床上發(fā)揮著眾多作用與它的抗炎作用密切相關(guān)，例如它可以降低心腦血管事件發(fā)生的概率，同時還可使腎臟的功能得到改善、使冠心病患者的生命得以延長。他汀類藥物發(fā)揮其抗炎作用主要通過以下兩個發(fā)面：一是它是通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，使血液中內(nèi)源性膽固醇的合成減少，使血清中LDL膽固醇水平降低，從而降低炎癥脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。二是抑制已異戊烯化分子信號，以使基因表達過程中的靈敏度下調(diào)，這二類反應(yīng)同時進行，使細胞趨化因子和炎癥黏附因子的反應(yīng)表達減少，從而使機體發(fā)生炎癥的趨向得到減輕[5]。

2.3 抗血小板凝聚及預(yù)防血栓形成他汀類藥物的抗血小板聚集的作用機制為通過調(diào)節(jié)血栓素A2生成和血小板膜膽固醇合成?？诜☆愃幬锉蝗梭w吸收以后，可使血液中膽固醇的含量有效降低，從而降低動脈發(fā)生血栓的危險。他汀類藥物還通過抑制損傷血管中血小板發(fā)生聚集，使血栓形成得到減少，同時這類藥物還可減輕有部分破損的血管壁導(dǎo)致血栓的可能性[6]，這一作用是通過抑制組織因子在巨噬細胞中的表達起效的。他汀類藥物還可使血液中血小板的高聚集狀態(tài)得到改善，特別是對增高纖維蛋白原和血液中膽固醇血癥所致的疾病癥狀，如：血黏稠度高、血栓等效果較好。

3 抗骨質(zhì)疏松作用

他汀類藥物可以有效的治療骨質(zhì)疏松癥，尤其是絕經(jīng)期的婦女和老人。他汀類藥物還可穩(wěn)定骨量，通過骨重建使損失的骨進行骨再生。他汀類藥物通過抑制HMG-COA還原酶來降低肝臟膽固醇的生物合成，其后的代謝產(chǎn)物甲羥酸也將被抑制，而甲羥酸可抑制骨形態(tài)中的成骨基因中的發(fā)生蛋白[7]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)又在成骨細胞分化反應(yīng)中占有很重要的位置。BMP2屬于骨誘導(dǎo)生長因子中的一個，主要在骨細胞里存儲并且是轉(zhuǎn)化生長因子13(TCr213)超家族成員。HMG-CoA還原酶的代謝物甲羥戊酸可以抑制人細胞中BMP2基因表達以及新骨生成。由于他汀類藥物抑制了HMG-CoA還原酶，使HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸的過程被阻斷，使骨細胞中BMP2基因的表達增強，還促進了新骨細胞的合成[8]。這類藥物抗骨質(zhì)疏松作用機制還有如下幾種，如：促使抑制骨吸收中血清IL-6水平降低；通過對鈣周期蛋白表達的調(diào)節(jié)，而使成骨細胞增多。

4 抗腫瘤作用

通過大量動物實驗研究，表明他汀類藥物能減少兔和老鼠模型中其心肌成纖維細胞的增殖，并且抑制胸腺依賴性淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，增加編程性細胞死亡。據(jù)報到，服用用于降血脂劑量的他汀類藥物降血脂劑量時，能使各種類型的腫瘤細胞的增殖得到有效抑制，并加快該細胞的死亡[9]。動物實驗發(fā)現(xiàn)在患有黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤的動物身上，使用降血脂劑量的他汀類藥物能使腫瘤細胞的增殖變慢。

國內(nèi)外學者逐漸認識到他汀類藥物的抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)分化或凋亡、抗侵襲作用及增強放療效果方面的作用。據(jù)報道，他汀類藥物能加強化療藥物療效及增強細胞因子[10]。目前尚未完全明確其抗腫瘤機制，但是其抑制腫瘤作用機制可能與干預(yù)三磷酸鳥苷酶活性、抑制在特定細胞反應(yīng)中的周期依賴蛋白酶的活性有關(guān)。

5 使癡呆癥發(fā)生的風險降低

服用有效劑量的他汀類藥物可以有效降低患阿爾茨海默病的發(fā)病率，而且還可使其他癡呆癥的發(fā)病率降低。有癡呆癥狀的患者應(yīng)用正常降血脂劑量的他汀類藥物其風險可能性比未服用該藥的患者下降近70%。有學者通過流行病學方面的調(diào)查，結(jié)果也對降低癡呆癥風險的作用得到了肯定。血脂高的不能得到有效控制會導(dǎo)致動脈血管粥樣硬化和狹窄，使腦動脈血管中的β淀粉樣反應(yīng)蛋白在腦細胞間隙沉積，這一變化導(dǎo)致老年斑的形成[11]。老年性斑塊是老年性癡呆的早期典型標志，與腦細胞的死亡相關(guān)，可使患者逐漸喪失記憶力、導(dǎo)致人體功能逐漸衰退等。綜上所述，β淀粉樣蛋白大量堆積在腦細胞間時，即可是病人患明顯的老年癡呆癥。因而，怎樣才能有效阻斷這種蛋白在腦細胞間的堆積是當前學者們應(yīng)該重點研究的方面。他汀類降脂藥阻止老年斑的形成的主要作用特點是能有效減少β淀粉樣蛋白生成。

6 抗心律失常

Carnes CA等研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠顯著降低單純性房顫患者復(fù)律后的復(fù)發(fā)率，可能機制是與減輕了炎癥反應(yīng)，預(yù)防心房重塑，能有效維持復(fù)律后的竇性心律等有關(guān)[12]。有研究顯示：在急性心肌梗死患者，他汀類藥物能降低心室晚電位(Ventricular late potentials，VLP)發(fā)生率及Q T離散度(QT dispersion，QTd)，可能與多種細胞因子及其神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)。

7 保護糖尿病性腎病的作用

在糖尿病性腎病中，除了傳統(tǒng)的降脂作用外，他汀類藥物還具有使系膜細胞增殖、改變細胞外基質(zhì)、使內(nèi)皮細胞功能得到改善、調(diào)節(jié)腎臟的血流量、使腎小管間質(zhì)損傷減輕、使炎癥反應(yīng)得到抑制等方面的非降脂作用。通過降低蛋白尿從而改善腎臟功能，使腎小球硬化的發(fā)展得以延緩[13]。研究證明了早期多因素的強化干預(yù)在降低糖尿病患者心血管方面的并發(fā)癥及死亡率方面的益處，其中早期多種因素強化干預(yù)包括：應(yīng)用藥物對血糖和血壓、血脂、微量白蛋白尿等方面進行干預(yù)治療，并爭取達到目標值，但是也并發(fā)著一些不良反應(yīng)，如導(dǎo)致橫紋肌溶解、肝功能損傷等[14]。關(guān)于該類藥物對腎臟的保護作用，其機理還需要進一步的實驗驗證，才能使其在臨床糖尿病腎病的防治中發(fā)揮進一步的作用。

8 他汀類藥物在治療膿毒血癥方面的作用

實驗發(fā)現(xiàn)，機體有炎癥時，他汀類藥物可以有效抑制機體釋放炎癥因子，抑制炎癥細胞的黏附，從而有效改善膿毒血癥的發(fā)生率和死亡率[15]。他汀類藥物在治療膿毒血癥方面的作用機理雖然不是很明確，但通過實驗表明，可能與他汀類藥物使T細胞的活性降低、使抗原提呈細胞上的相容復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子的表達減少、使外周合成血單核細胞趨化因子減少、使血管的內(nèi)皮細胞功能改善、抑制血小板凝聚、減輕炎癥反應(yīng)及使血漿C反應(yīng)蛋白的活性降低及使迷走神經(jīng)張力作用降低等都有相關(guān)性[16]。

總之，隨著他汀類藥物廣泛應(yīng)用于臨床，它的降脂效果已經(jīng)得到了充分認可。同時，在心血管疾病的防治方面，他汀類藥物的作用也得到了充分的肯定。隨著他丁類藥物在抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、預(yù)防癡呆、抗心律失常及其在糖尿病性腎病、膿血癥的方面的逐漸應(yīng)用，更加深入研究其作用機制，他汀類藥物在治療高脂血癥以外的其他疾病方面的作用也將被廣泛應(yīng)用于臨床。

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R972.6

A

1008-4118（2014）03-0073-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.03.33

2014-05-26

韓春鳳（1977-），女，大學本科，主管藥師。研究方向：臨床藥理學。