周羅，徐琳，肖波

·綜述·

腦死亡及其確認試驗

周羅，徐琳，肖波

腦死亡的診斷對于臨床治療、醫(yī)學倫理、器官捐獻和移植等方面有重要意義。多個國家和地區(qū)均有相關(guān)的法律和診斷標準。深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸停止是腦死亡評估的重要臨床表現(xiàn)。許多輔助診斷檢查如經(jīng)顱多普勒、腦電圖、誘發(fā)電位、頭部CT血管造影（CTA）、彌散張量成像（DWI）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）等被用于腦死亡診斷的確認試驗。本文對腦死亡的概念及相關(guān)確認試驗的進展作一綜述。

腦死亡；臨床診斷；輔助診斷；確認試驗

1 腦死亡概念

1968 年哈佛大學醫(yī)學院首次提出腦死亡概念，指出腦死亡的診斷標準包括不可逆深昏迷、自主肌肉及呼吸運動消失、腦干反射消失、腦電圖示腦電波平直等，一經(jīng)提出便引起世界廣泛關(guān)注[1]。同年，日本腦電圖協(xié)會在本國首例心臟移植病例成功之后，亦宣布腦死亡是指包括腦干、大腦在內(nèi)的腦部功能不可恢復(fù)損傷，并于1974年對嚴重急性原發(fā)腦損傷提出腦死亡診斷標準，包括：深昏迷，呼吸停止，雙側(cè)瞳孔散大，瞳孔及角膜反射消失，持續(xù)性低血壓及等位腦電圖等[2]。1976年英國皇家醫(yī)學院提出的腦死亡的診斷標準在深昏迷基礎(chǔ)上，進一步將腦干功能永久喪失作為臨床評估的最重要因素[3]。20世紀70年代，我國開始了腦死亡的理論研討與臨床實踐，分別在1986年、1989年、1999年于南京、上海和武漢制定類似腦死亡診斷標準（草案），中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2013年9月頒布新的腦死亡判斷標準與技術(shù)規(guī)范（成人）。半世紀以來，加拿大、瑞士、我國臺灣等多個國家及地區(qū)均制定了腦死亡相關(guān)診斷標準及法律并逐年反復(fù)進行修訂[4]。腦死亡的診斷標準對于臨床治療策略、醫(yī)學倫理、醫(yī)療資源分配、減輕經(jīng)濟負擔、器官捐獻和移植等方面都有重要意義。

迄今，腦死亡的定義在世界各國有所差異，目前仍被廣泛接受的是美國神經(jīng)病學會（American Academy of Neurology,ANN）于1995年提出的腦死亡實踐診斷標準，其中昏迷（病因明確）、腦干反射消失、自主呼吸停止被認為是全腦功能不可逆喪失的3個必要臨床表現(xiàn)，各國家和地區(qū)的腦死亡診斷標準大都以此為參考。在Gelb等[5]對紐約多個醫(yī)院累計1229例成人和82例兒童腦死亡的評估中，臨床評估為腦死亡的病例均未見神經(jīng)功能恢復(fù)。

腦死亡可作為個體死亡的標志，因此臨床醫(yī)生對腦死亡的診斷需嚴格、謹慎，標準化診斷過程包括：①先決條件（the prerequisites），排除各種可逆性昏迷原因，如鎮(zhèn)靜劑、電解質(zhì)紊亂等；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分為3分。②臨床評估（the clinical evaluation），是否存在深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸停止等腦功能不可逆喪失的重要臨床表現(xiàn)。③輔助檢查（the ancillary tests），多種輔助檢查手段被用于神經(jīng)重癥患者腦死亡的確認診斷。④病歷記錄（documentation），記錄患者腦死亡確切時間，并予以復(fù)查[6,7]。腦死亡目前在各國各地區(qū)的臨床評估除呼吸暫停試驗存在差異外，其余臨床評估方式均相似或相同。

隨著當代醫(yī)學技術(shù)迅速發(fā)展，對于一些復(fù)雜的神經(jīng)重癥病例，不能僅憑臨床經(jīng)驗進行確診，各種輔助檢查對腦死亡的臨床確診有一定價值。其中包括：經(jīng)顱多普勒（transcranial doppler，TCD）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）、誘發(fā)電位（evoked potential）、頭部CT血管造影（CT angiography，CTA）、彌散張量成像（diffusion weighted imaging，DWI）、正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）等。

2 腦死亡的確認試驗

2.1 TCD

TCD直接監(jiān)測是否存在腦循環(huán)停止（cerebral circulatory arrest，CCA），對腦死亡的判定有較高敏感性和特異性。因其無創(chuàng)、經(jīng)濟、迅速、可重復(fù)、不受藥物影響、可在床旁開展等優(yōu)點，在世界各國被用于腦死亡判定的確認試驗。目前常用2.0 MHz脈沖波多普勒探頭對大腦中動脈、椎動脈、頸內(nèi)動脈以及基底動脈血流信號進行探測。振蕩波、釘子波、無血流信號3種頻譜組合被認為是不可逆CCA的診斷標準。Marinoni等[8]在意大利對56例腦死亡患者的檢查中，26例在初次TCD的評估中即被確認腦死亡；監(jiān)測到震蕩波33例，監(jiān)測到釘子波23例。Brunser等[9]研究表明TCD對腦死亡診斷的敏感性、特異性、陽性及陰性率達到100%、96%、96.1%及100%，肯定了TCD在腦死亡診斷中的作用。另有研究顯示，TCD對因外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦卒中導致嚴重腦功能受損的患者，61%可在2 h內(nèi)得到確診，在時間效率及可行性上相對于CTA、腦血管造影、核醫(yī)學造影等有明顯優(yōu)勢[10]。TCD目前是各國腦死亡診斷中最為廣泛用于CCA判斷的輔助檢查，有學者認為在2次連續(xù)評估中，在基底動脈和雙側(cè)大腦中動脈均監(jiān)測到3種特異的頻譜，對CCA及腦死亡的診斷有重要意義[11]。但是TCD亦存在缺點，其結(jié)果準確性依賴于檢查醫(yī)師的臨床經(jīng)驗和超聲醫(yī)學專業(yè)知識，且監(jiān)測窗較少。

2.2 EEG

EEG呈等電位，即顯示平坦直線型（腦電波幅＜2 μV/mm或消失）頻譜是腦死亡患者特征之一，EEG對深昏迷患者大腦皮質(zhì)電生理的監(jiān)測相對安全。隨著科技發(fā)展，各種可移動便攜的腦電圖儀為腦死亡的監(jiān)測提供了條件。在Tavakoli等[12]對89例臨床評估為腦死亡的患者首次進行20 min時長的EEG檢查中，僅有7例檢測到腦電活動，6 h后再次進行EEG檢查，均為等電位腦電，為腦死亡確診提供了依據(jù)。在Vicenzini等[13]對腦死亡患者的觀察中，相比于腦血流量評估、腦血管造影、甚至TCD，EEG首次監(jiān)測到等位腦電即可確認腦死亡，縮短了診斷時間。但對于EEG在腦死亡的診斷，亦有不少學者持懷疑態(tài)度。Grigg等[14]對嚴重腦功能受損患者的EEG檢查顯示，部分經(jīng)臨床評估為腦死亡的患者出現(xiàn)低幅（4～20 μV）θ或β腦電波、睡眠樣腦電波以及α樣腦電波，但這些患者最后卻均確診為腦死亡。EEG并沒有直接提供腦干功能的信息，部分腦干功能尚保留的患者也可呈現(xiàn)等位腦電；在使用鎮(zhèn)靜藥物、中毒、電解質(zhì)平衡或酸堿平衡代謝紊亂等相關(guān)疾病伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的重癥患者中，EEG結(jié)果可靠性低。另外，噪音、電凝、機器震蕩等人為因素也會影響EEG結(jié)果，造成在腦死亡患者EEG出現(xiàn)假陽性腦電活動。多次重復(fù)的確認試驗檢查延長了腦死亡診斷時間，給器官移植等醫(yī)療途徑帶來不便，以至于在一些國家和地區(qū)，EEG并非腦死亡確診的首選輔助檢查[13,15]。部分學者在我國上海華山醫(yī)院應(yīng)用獨立成分分析（independent component analysis）的方法，通過線性轉(zhuǎn)換將EEG各個通道的信號單獨分析，在腦死亡診斷中被證實能夠有效減少混雜因素，但其推廣還有待大規(guī)模臨床驗證[16]。

2.3 誘發(fā)電位

目前各國腦死亡標準普遍認為腦干功能不可逆喪失是判斷腦死亡最重要的因素。誘發(fā)電位通過刺激特定的神經(jīng)傳導通路，可直接反應(yīng)腦干功能，同時也不受鎮(zhèn)靜劑、代謝紊亂、低體溫等因素影響，因此在腦死亡診斷的確診試驗中具有一定優(yōu)勢。目前常用于腦死亡的誘發(fā)電位檢查有短潛伏體感誘發(fā)電位（short lantency somatosensory evoked potential，SLSEP）和腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）。SLSEP電極和刺激位點的選擇對波形成分有較大影響，常用的是刺激正中神經(jīng)的SLSEP，以N9、N13、P13/P14、N18和N20～P25等波形代表臂叢、頸髓、延髓下段、延髓楔狀核和皮質(zhì)感覺區(qū)的電位活動。如果N9、N13等周圍神經(jīng)電位存在，反映高級中樞的P13/P14、N18和N20～P25電位活動消失則是腦死亡的表現(xiàn)。在排除聽覺系統(tǒng)功能障礙的前提下，在BAEP僅檢測到I波，或各波均消失，可支持腦死亡診斷[17]。在Facco等[18]的研究中，將SLSEP和BAEP聯(lián)合用于130例臨床評估為腦死亡患者的檢查，有6例在BAEP檢測到V波或III波，4例的SLSEP在P14或N18存在電位活動，兩者聯(lián)合診斷后，排除7例腦死亡患者，避免了腦死亡的臨床誤診。在另一項BAEP應(yīng)用于30例GCS為3分，臨床評估考慮腦死亡的患者檢查中，26例BAEP支持腦死亡診斷的患者最后均未恢復(fù)，說明BAEP用于腦死亡診斷具有較高的靈敏度和特異性，陽性預(yù)測率達到100%[19]。

2.4 CTA

數(shù) 字 減 影 血 管 造 影（digital Subtraction angiography，DSA）被認為是腦死亡診斷輔助檢查中的“金標準”，在大腦前循環(huán)頸內(nèi)動脈虹吸段以及后循環(huán)枕骨大孔以上無血流信號，可支持腦死亡診斷，但DSA耗時較長，技術(shù)難度較大，且費用不菲，不利于臨床工作的開展。相對于傳統(tǒng)的血管造影檢查，CTA作為一項非侵入性的檢查，對觀察腦血管血流灌注有廣闊前景。在Rieke等[20]的研究中，以在CTA靜脈相上檢測到腦血流終止作為標準診斷腦死亡，CTA對其診斷的敏感性達到75.9%。Berenguer等[21]對臨床評估為腦死亡的患者行CTA與核醫(yī)學腦血管造影并對比，證實CTA在確診腦死亡上迅速高效，且無假陰性結(jié)果。亦有學者提出將CTA和CT灌注成像（CT perfusion，CTP）聯(lián)合用于腦死亡患者的確診輔助試驗，以此提高診斷的陽性率和特異性[22,23]。

2.5 DWI

DWI目前惟一能夠檢測活體組織內(nèi)水分子擴散運動的無創(chuàng)方法，DWI對腦部缺血缺氧導致的細胞毒性水腫具有較高敏感性，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coeffecient，ADC）常用于檢查超早期的腦缺血，在一些國家和地區(qū)亦用于腦死亡的輔助診斷。土耳其Selcuk等[24]的研究中，22例符合腦死亡臨床標準的患者在DWI上，小腦、頂葉、枕葉、顳葉、額葉、腦橋、丘腦、基底神經(jīng)核的灰質(zhì)和白質(zhì)的ADC值較正常組均明顯降低，對腦死亡診斷的特異性、靈敏度和陽性及陰性預(yù)測率均達到100%。德國Luchtmann等[25]對18例腦死亡患者的14個腦區(qū)行DWI檢查，有2例出現(xiàn)正常生理范圍的ADC值，可能原因為腦損傷的起始時間對DWI結(jié)果影響，出現(xiàn)假正常值，提出DWI在腦死亡診斷存在一定限制。DWI目前在我國腦死亡診斷中的報道非常少見。

2.6 PET

PET被認為是核醫(yī)學發(fā)展史上的里程碑，是目前世界范圍最為先進的核醫(yī)學影像技術(shù)。PET常用的放射示蹤劑為F-18氟代脫氧葡萄糖（FDG），通過示蹤劑在糖代謝過程中在腦部的聚集，反映生命活動情況。日本Momose等[26]于1992年在世界上首次將PET用于3例深昏迷無自主呼吸的重癥患者頭部掃描，在靜態(tài)和動態(tài)掃描相中均未見FDG聚集，提示支持腦死亡診斷。1996年美國Meyer[27]報道了將PET用于創(chuàng)傷后閉合性損傷（posttraumatic closed-head injury）患者，最終確認腦死亡。比利時于2001年頒布了PET用于腦死亡診斷的臨床指南，肯定了PET在腦死亡診斷中的作用[28]。Prior等[29]在2010年報道在瑞士將PET用于一位霍奇金淋巴瘤伴縱膈轉(zhuǎn)移患者的腦死亡診斷，為器官捐獻和移植創(chuàng)造了條件。但PET費用高，技術(shù)難度大，目前只在一些發(fā)達國家有用于腦死亡診斷的報道。

3 展望

盡管存在文化、地域以及經(jīng)濟基礎(chǔ)各方面差異，腦死亡因涉及諸多因素，歷來是各國家重癥醫(yī)學的研究熱點，隨著當代醫(yī)學科技的發(fā)展，各項輔助確認試驗對腦死亡的診斷提供了可靠的依據(jù)。在我國2013年新發(fā)布的腦死亡判斷標準與技術(shù)規(guī)范（成人）中指出：先決條件需排除可逆性腦死亡；臨床評估中深昏迷、腦干反射消失、自主呼吸激發(fā)試驗證實呼吸停止3個要素缺一不可；至少執(zhí)行SLSEP、EEG和TCD中的2項確認試驗；且在12 h后予復(fù)查仍符合腦死亡標準的患者可以支持腦死亡診斷。我國關(guān)于腦死亡的相關(guān)條例也在緊急籌備中。相信在未來，腦死亡的概念及輔助診斷技術(shù)會隨醫(yī)學知識更新而在世界范圍不斷進步。

[1]A definition of irreversible coma.Report of the Ad Hoc Committee of the Harvard Medical School to Examine the Definition of Brain Death[J].JAMA,1968,205:337-340.

[2]Takeuchi K.Evolution of criteria for determination of brain death in Japan[J].Acta Neurochir(Wien),1990,105:82-84.

[3]DIAGNOSIS OF BRAIN DEATH: Statement issued by the Honorary Secretary of the Conference of Medical Royal Colleges and their Faculties in the United Kingdom on 11th October 1976[J].Ann R Coll Surg Engl,1977, 59:170-172.

[4]Hsieh ST. Brain death worldwide: accepted factbutno globalconsensusin diagnostic criteria[J].Neurology,2006,67:919.

[5]Gelb DJ.Second brain death examination may negatively affect organ donation [J]. Neurology,2011,77:1314-1315.

[6]Jeret JS.Evidence-based guideline update: Determining brain death in adults:report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology, 2011,76:307-308.

[7]Scripko PD,Greer DM.An update on brain death criteria:a simple algorithm with complex questions[J].Neurologist,2011,17: 237-240.

[8]Marinoni M,Alari F,Mastronardi V,et al. The relevance of early TCD monitoring in the intensive care units for the confirming of brain death diagnosis[J].Neurol Sci,2011,32:73-77.

[9]Brunser A,Hoppe A,Carcamo DA,et al. Validation oftranscranialDopplerin the diagnosis of brain death[J].Rev Med Chil,2010, 138:406-412.

[10]Lovrencic-Huzjan A,Vukovic V,Gopcevic A,et al.Transcranial Doppler in brain death confirmation in clinical practice[J].Ultraschall Med,2011,32:62-66.

[11]Segura T,Calleja S,Irimia P,et al. Recommendations for the use of transcranial Doppler ultrasonography to determine the existence ofcerebralcirculatory arrestas diagnostic support for brain death [J].Rev Neurosci,2009,20:251-259.

[12]Tavakoli SA,Khodadadi A,Azimi SAR,et al.EEG abnormalities in clinically diagnosed brain death organ donors in Iranian tissue bank [J].Acta Med Iran,2012,50:556-559.

[13]Vicenzini E,Pro S,Pulitano P,et al. Current practice of brain death determination and use of confirmatory tests in an Italian University hospital:a report of 66 cases [J].Minerva Anestesiol,2013,79:485-491.

[14]Grigg MM,Kelly MA,Celesia GG,et al. Electroencephalographic activity afterbrain death[J].Arch Neurol,1987,44:948-954.

[15]Kompanje EJ,Epker JL,de Groot Y,et al. Determination of brain death in organ donation: is EEG required[J]?Ned Tijdschr Geneeskd, 2013,157:A6444.

[16]Hori G,Cao J.Selecting EEG components using time series analysis in brain death diagnosis [J].Cogn Neurodyn,2011,5:311-319.

[17]Wang K,Yuan Y,Xu ZQ,et al.Benefits of combination of electroencephalography,short latency somatosensory evoked potentials,and transcranial Doppler techniques for confirming brain death[J].J Zhejiang Univ Sci B,2008,9: 916-920.

[18]Facco E,Munari M,Gallo F,et al.Role of short latency evoked potentials in the diagnosis of brain death[J].Clin Neurophysiol,2002,113: 1855-1866.

[19]Jardim M,PersonOC,RapoportPB. Brainstem auditory evoked potentials as a method to assist the diagnosis of brain death[J]. Pro Fono,2008,20:123-128.

[20]Rieke A,Regli B,Mattle HP,et al. Computed tomography angiography (CTA)to prove circulatory arrest for the diagnosis of brain death in the context of organ transplantation[J]. Swiss Med Wkly,2011,141:w13261.

[21]Berenguer CM,Davis FE,Howington JU. Brain death confirmation: comparison of computed tomographic angiography with nuclear medicine perfusion scan[J].J Trauma,2010,68: 553-559.

[22]Bohatyrewicz R,Sawicki M,Walecka A,et al.Computedtomographic angiography and perfusion in the diagnosis of brain death[J]. Transplant Proc,2010,42:3941-3946.

[23]Escudero D,Otero J,Marques L,et al. Diagnosing brain death by CT perfusion and multislice CT angiography[J].Neurocrit Care, 2009,11:261-271.

[24]Selcuk H,Albayram S,Tureci E,et al. Diffusion-weighted imaging findings in brain death[J].Neuroradiology,2012,54:547-554.

[25]Luchtmann M,Bernarding J,Beuing O,et al.Controversies of diffusion weighted imaging in the diagnosis of brain death [J].J Neuroimaging,2013,23:463-468.

[26]Momose T,Nishikawa J,Watanabe T,et al. Clinical application of 18F-FDG-PET in patients with brain death [J].Kaku Igaku,1992,29: 1139-1142.

[27]Meyer MA.Evaluating brain death with positron emission tomography:case report on dynamic imaging of 18F-fluorodeoxyglucose activity after intravenous bolus injection[J].J Neuroimaging,1996,6:117-119.

[28]Vander BT,Laloux P,Maes A,et al. Guidelines forbrain radionuclide imaging. Perfusion single photon computed tomography (SPECT)using Tc-99m radiopharmaceuticals and brain metabolism positron emission tomography (PET) using F-18 fluorodeoxyglucose.The Belgian Society for Nuclear Medicine[J].Acta Neurol Belg,2001, 101:196-209.

[29]Prior JO,Duchosal MA,Schmidt S,et al. Absence of residual Hodgkin's disease demonstrated by PET/CT in a deceased organ donor[J].Transpl Int,2010,23:101-104.

R741

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.023

中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科長沙 410008

2014-02-26

肖波xiaobo_xy@126.com