趙慶香，王中奇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032)

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肺癌治療失敗和預(yù)后不良的重要原因?，F(xiàn)就腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用及與腫瘤血管生成的關(guān)系作一綜述。

1 TAM與肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤中除腫瘤細(xì)胞外尚包含非腫瘤細(xì)胞成分，即成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，稱(chēng)之為腫瘤微環(huán)境。在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，我們統(tǒng)稱(chēng)為T(mén)AM。TAM在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)促腫瘤生長(zhǎng)的性質(zhì)。首先它表達(dá)生長(zhǎng)因子和基質(zhì)蛋白酶，促進(jìn)血管生成，抑制免疫反應(yīng);其次TAM具有調(diào)節(jié)炎癥腫瘤相關(guān)關(guān)系的功能，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)等細(xì)胞因子以及趨化因子CCL2和CXCL8的表達(dá)等等。腫瘤炎性微環(huán)境可以通過(guò)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而有利于腫瘤轉(zhuǎn)移［1］。

TAM長(zhǎng)期在腫瘤微環(huán)境下，逐漸形成了獨(dú)特的表型，同時(shí)功能上也發(fā)生了顯著改變［2］。巨噬細(xì)胞根據(jù)活化狀態(tài)和發(fā)揮的功能可以分為M1和M2型。M1型巨噬細(xì)胞能通過(guò)直接或分泌多種促炎性細(xì)胞因子如TNF-α殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞，即為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞;M2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β1等下調(diào)免疫應(yīng)答，介導(dǎo)病原體和腫瘤的免疫逃逸，為替代活化的巨噬細(xì)胞。兩種表型之間還可以根據(jù)其所處環(huán)境的細(xì)胞因子是Th1還是Th2因子而相互轉(zhuǎn)變。有研究表明，TAM隨腫瘤發(fā)展而逐漸以M2表型為主，M2型巨噬細(xì)胞更有助于腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移。究其原因，首先M2型巨噬細(xì)胞在IL-4、IL-13等刺激下抑制T細(xì)胞增生，促進(jìn)腫瘤的增生、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移。其次，在體外實(shí)驗(yàn)中，M2型巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)小鼠肺腺癌淋巴管生成［3］，而有利于肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。章必成等［4］研究小鼠肺癌移植瘤腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型鑒定中發(fā)現(xiàn)，小鼠LLC移植瘤局部細(xì)胞因子向Th2方向漂移，移植瘤的IL-4、IL-10等細(xì)胞因子濃度表達(dá)明顯高于正常肺組織，由此LLC移植瘤TAM可能呈M2表型特征。馬薇等［5］在研究非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型檢測(cè)中指出，隨著NSCLC發(fā)生發(fā)展，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型可由M1型活化向M2型活化轉(zhuǎn)變，替代活化的M2表型促使腫瘤發(fā)展，從而促使腫瘤細(xì)胞向侵襲轉(zhuǎn)移的方向發(fā)展。章必成等［6］還在人肺腺癌中發(fā)現(xiàn)TAM可能呈現(xiàn)出替代性活化的表型特征，不良預(yù)后性顯著提高。陳鵬等［7］研究表明在正常肺組織中TAM表達(dá)稀少，在腫瘤組織中表達(dá)顯著增加，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TAM表達(dá)顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，即表明TAM表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，并且隨著NSCLC臨床分期的升高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的多少與生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。腫瘤血管生成、淋巴管生成和膠原纖維對(duì)腫瘤侵襲起重要作用，M2表型表達(dá)促腫瘤生長(zhǎng)的性質(zhì)。目前的研究均表明，TAM在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)更類(lèi)似于M2型巨噬細(xì)胞的表型和功能。M2表型有促腫瘤發(fā)展而利于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的功能，通過(guò)藥物或者其他療法，轉(zhuǎn)變M2型巨噬細(xì)胞為M1型巨噬細(xì)胞從而抑制腫瘤細(xì)胞的增生，有很重要的科研價(jià)值和臨床意義。

2 TAM與腫瘤血管生成

腫瘤新生血管形成被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的重要的前提條件。TAM在腫瘤的微血管及為淋巴管生成過(guò)程中扮演著相當(dāng)重要的角色［8］。首先腫瘤組織內(nèi)的新生血管，通過(guò)提供給腫瘤細(xì)胞的足夠的氧氣、營(yíng)養(yǎng)及有效排泄其代謝產(chǎn)物從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)［9］;如果腫瘤的新生血管管壁缺乏完整性，內(nèi)皮細(xì)胞之間連接松散，基底膜厚薄不一、短缺或缺如等，瘤細(xì)胞就易于進(jìn)入血管腔而發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。其次，腫瘤衍生的趨化因子(如CSF-1、MCP-1、CCL-1)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌多種促進(jìn)血管生長(zhǎng)因子和蛋白酶促進(jìn)高密度血管網(wǎng)的發(fā)展，而實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散均依賴(lài)于血管生成。鄒文等［10］研究40例NSCLC和10例正常肺組織石蠟切片標(biāo)本中TAM及微血管計(jì)數(shù)(MCs)，顯示TAM和MCs呈正相關(guān)，TAM和MCs可能相互協(xié)同、共同促進(jìn)腫瘤血管生成，腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。在腫瘤侵襲部位可見(jiàn)大量膠原纖維和血管生成，腫瘤與其微環(huán)境的相互作用調(diào)節(jié)著腫瘤血管生成開(kāi)關(guān)的啟動(dòng)。多項(xiàng)臨床研究表明，TAM與微血管密度密切相關(guān)，TAM能表達(dá)多種促血管生成因子和血管生成調(diào)節(jié)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、IL-1、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP-7、MMP-9、MMP-12。TAM促血管生成產(chǎn)生血管生成因子，比如 EGF、FGF、PDGF、VEGF、TGF-b、ELR 等化學(xué)因子，從而有助于血管生成。TAM促腫瘤細(xì)胞侵襲遷移表達(dá)及釋放MMPs、uPA、uPAR，積聚纖維蛋白和膠原蛋白，降解胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤局部生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。由巨噬細(xì)胞分泌的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)屬于一個(gè)同源染色體多肽生長(zhǎng)因子大家族，能促進(jìn)血管生成的每一個(gè)過(guò)程，包括合成蛋白水解酶、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、體外毛細(xì)管分化生成。bFGF通過(guò)高親和的肝素結(jié)合受體FGFR-1、2誘導(dǎo)血管生成;bFGF還可通過(guò)促進(jìn)VEGF的合成間接誘導(dǎo)血管生成。此外，VEGF、bFGF在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成方面有協(xié)同作用。其中VEGF及其受體KDR能特異地促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖及遷移，在腫瘤新生血管生成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤高轉(zhuǎn)移潛能和大量血管生成是腫瘤患者預(yù)后差的重要原因。TAM可分泌多種蛋白水解酶，如絲氨酸蛋白酶、MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶等，它們作用于細(xì)胞間連接，調(diào)整細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，促進(jìn)基底膜降解從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移;其中，MMP-9是一種重要蛋白水解酶，由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)的中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，MMP-9能有效地降解ECM、BM的成分，使得內(nèi)皮細(xì)胞遷移及腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移而有利于血管生成。此外，纖溶酶、uPA和uPAR受體也可調(diào)節(jié)ECM降解。

在多種人類(lèi)腫瘤中，TAM數(shù)量與腫瘤微血管密度(MVD)、VEGF表達(dá)呈正相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后因子［11，12］，當(dāng)腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共同培養(yǎng)或用巨噬細(xì)胞處理過(guò)的培養(yǎng)基培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力顯著提高;其他研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成具有重要作用。TAM可以表達(dá)血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其表達(dá)水平與血管生成呈正相關(guān)。這種效應(yīng)主要由巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α介導(dǎo)，因?yàn)槔肨NF-α抗體中和TNF-α可顯著抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的侵襲。許遠(yuǎn)展等［13］表示TAM在促進(jìn)腫瘤血管系統(tǒng)的形成、分化及破壞腫瘤生長(zhǎng)內(nèi)環(huán)境平衡的環(huán)節(jié)中，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。臨床研究表明，很多預(yù)后不良的腫瘤都伴隨高水平的TAM浸潤(rùn)，如何扭轉(zhuǎn)TAM促腫瘤生長(zhǎng)的表型，抑制血管生成，是解決肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

3 展望

已有越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等過(guò)程均與TAM相關(guān)［14］。TAM在肺癌組織中有抗腫瘤和促腫瘤的雙向作用，但是其主要表達(dá)了M2表型的促腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展的作用，從而有利于的肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。在腫瘤的血管生成中，TAM分布與MVD及VEGF呈正相關(guān)，TAM有促淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管生成的作用。如何通過(guò)藥物和其他手段有效地將TAM由M2型轉(zhuǎn)化為M1型從而維護(hù)腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)定，扭轉(zhuǎn)血管生成的開(kāi)關(guān)，從而抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，可能還需要進(jìn)一步地研究。

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