豐浩榮 王祥和 葛偉 許鵬程

氯胺酮霧化吸入對機(jī)械通氣致肺損傷模型家兔SP-A及SOD、MPO的影響

豐浩榮 王祥和 葛偉 許鵬程

目的 探討氯胺酮霧化吸入對呼吸機(jī)所致肺損傷（VILI）兔模型的保護(hù)作用機(jī)制。方法選取48只家兔，按隨機(jī)數(shù)字表法分為自主呼吸組（C組）、呼吸機(jī)損傷模型組（V組）、0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組（NS組）和不同濃度氯胺酮處理組（分別為K1組、K2組和K3組），每組8只。除C組外，其他組均給予大潮氣量通氣（VT=40ml/kg）4h，K1、K2、K3、NS組在給予大潮氣量通氣同時間斷霧化吸入容量為4ml/（kg·h）、濃度為12.5、25、50mg/ml的氯胺酮或等量0.9%氯化鈉溶液（持續(xù)10min）。連續(xù)監(jiān)測平均動脈血壓（MAP）、心率（HR）及氣道峰壓（Ppeak）、平臺壓（Pplat）變化，每間隔1h測定動脈氧分壓（PaO2），計(jì)算PaO2/FiO2。持續(xù)通氣4h后測定肺組織中髓過氧化物酶（MPO）及超氧化物歧化酶（SOD）活性和肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（SP-A）水平。結(jié)果C組MAP及HR均較為穩(wěn)定，V組、K組、NS組內(nèi)隨著通氣時間的延長，MAP及HR呈不同程度下降，其中V組、NS組較K組下降更為顯著，K組中K3組下降相對較少。C組通氣過程中Ppeak、Pplat相對穩(wěn)定，V組、K組、NS組在通氣過程中Ppeak、Pplat均呈上升趨勢，其中V組、NS組升高最為顯著，與V組同一時點(diǎn)相比，K3組Ppeak、Pplat顯著降低（P＜0.05）。C組在整個實(shí)驗(yàn)過程中PaO2/FiO2無明顯變化，其他各組PaO2/FiO2在呼吸機(jī)通氣1h后均有所升高，通氣2h后開始逐漸下降，通氣4h時V組和NS組下降最為明顯，K組下降程度比V組和NS組趨緩。通氣4h時K1、K2組的PaO2/FiO2高于V組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），K3組顯著高于V、NS、K1、K2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與C組比較，V組和NS組肺組織中SOD活性和SP-A水平降低，MPO活性升高（P＜0.05）。與V組比較，K3組肺組織中SOD活性和SP-A濃度升高，MPO活性降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論高濃度氯胺酮霧化吸入對機(jī)械通氣所致兔肺損傷有保護(hù)作用，該作用與氯胺酮霧化吸入減少肺表面物質(zhì)的破壞、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

霧化吸入 氯胺酮 機(jī)械通氣 呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷

jury，VILI）是由機(jī)械通氣誘發(fā)或者加重的急性肺損傷（acute lung injury，ALI），為機(jī)械通氣的嚴(yán)重合并癥之一，常導(dǎo)致患者原有肺部病情加重甚至引發(fā)肺外多系統(tǒng)器官功能衰竭而死亡。目前，VILI的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，早期診斷困難，治療缺乏針對性，確診時常錯過救治時機(jī)，致病死率居高不下[1]。目前研究認(rèn)為其不僅僅是單純的容量或容積等物理力學(xué)的損傷，本質(zhì)更是一種復(fù)雜的生物傷，即在大潮氣量、長時間呼吸機(jī)通氣時，由于強(qiáng)烈的機(jī)械牽張引發(fā)各種促炎因子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，大量炎性因子被激活，從而發(fā)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺損傷[2]。因此，VILI的防治已由過去集中調(diào)節(jié)機(jī)械通氣方式逐步轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍ILI生物傷的防治性研究。氯胺酮是一種常用的靜脈麻醉藥物，具有抗炎作用[3]，并且有采用霧化吸入方式治療哮喘的報道[4-5]，但其對機(jī)械通氣引起的氣管和肺組織的炎性反應(yīng)是否也有對抗作用尚無研究報道，故筆者應(yīng)用大潮氣量機(jī)械通氣建立兔VILI

模型，觀察霧化吸入氯胺酮對VILI形成的影響，初步探討其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 材料 選取體重2.2～2.9kg健康成年雄性家兔48只[由徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供，動物許可證號：SYXK（蘇）2003-0003]。按隨機(jī)數(shù)字表法分成4組：自主呼吸組（C組），大潮氣量通氣組（V組），氯胺酮霧化吸入組（K組）及0.9%氯化鈉溶液霧化吸入組（NS組），其中K組根據(jù)霧化吸入氯胺酮的劑量按隨機(jī)數(shù)字表法再分成3個亞組：12.5mg/ml氯胺酮組（K1組）、25 mg/ml氯胺酮組（K2組）、50mg/ml氯胺酮組（K3組），每組8只。

1.2 儀器和設(shè)備 小動物呼吸機(jī)（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠，DH-150型），生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（成都泰盟科技公司，BL-420型），血?dú)夥治鰞x（瑞士AVL公司，compact 3型），戊巴比妥鈉（上海拜力生物科技公司），哌庫溴銨（成都諾迪康生物制藥公司），鹽酸氯胺酮注射液（福建古田藥業(yè)有限公司），檢測肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A（SP-A）水平、髓過氧化物酶（MPO）及超氧化物歧化酶（SOD）活性的ELISA試劑盒（美國R&D公司），電子超聲霧化吸入器（德國百瑞公司，INQUANEB plus型）。

1.3 方法

1.3.1 動物準(zhǔn)備及處理 家兔實(shí)驗(yàn)前禁食12h，自由飲水。維持實(shí)驗(yàn)時室溫26～28℃。耳緣靜脈注射1%戊巴比妥鈉30mg/kg行全身麻醉，仰臥固定于兔臺上，備皮行氣管切開置入氣管插管，接一“Y”形帶夾軟膠管分別連接呼吸機(jī)和霧化器行機(jī)械通氣及霧化吸入。間斷給予哌庫溴胺維持肌松。分離左側(cè)頸總動脈，插入動脈導(dǎo)管連接生理監(jiān)護(hù)儀，持續(xù)監(jiān)測平均動脈血壓（MAP）、心率（HR）并進(jìn)行動脈血采集。分離右側(cè)頸靜脈置入靜脈套管針用作靜脈通道，以10ml/（kg·h）速度持續(xù)輸注0.9%氯化鈉溶液，補(bǔ)充液體喪失并維持血壓穩(wěn)定。動物準(zhǔn)備階段的通氣參數(shù)：C組為自主呼吸，其余5組分別連接小動物呼吸機(jī)，模式：容量控制（CMV），參數(shù)：潮氣量（VT）10ml/ kg，F(xiàn)iO2=21%，I∶E=1∶2，呼氣末正壓（PEEP）2cm H2O，呼吸頻率30～40次/min，維持PaCO240mmHg。穩(wěn)定30min后5組機(jī)械通氣改變參數(shù)：VT 40 ml/kg，呼吸頻率12次/min，I∶E=1∶2，PEEP=0。機(jī)械通氣4h，在通氣過程中，K1、K2、K3、NS組分別間斷霧化吸入濃度為12.5、25、50mg/ml的氯胺酮和0.9%氯化鈉溶液，容量為4ml/（kg· h）持續(xù)10min（固定于每小時的第1個10min內(nèi)開啟霧化裝置）。

1.3.2 檢測指標(biāo) （1）生命體征：連續(xù)監(jiān)測MAP、HR。（2）血?dú)夥治觯好块g隔1h測定PaO2，計(jì)算PaO2/FiO2。（3）呼吸力學(xué)：連續(xù)監(jiān)測氣道峰壓（Ppeak）、平臺壓（Pplat）。（4）病理形態(tài)學(xué)觀察：留取左肺下葉組織適量，置入4%多聚甲醛溶液固定，常規(guī)包埋石蠟切片，HE染色光鏡下觀察肺損傷情況。（5）肺組織中SP-A水平及MPO、SOD活性測定：取右肺下葉組織以ELISA法測定。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。機(jī)械通氣持續(xù)4h后放血處死動物，檢測上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組內(nèi)、組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組動物通氣過程中生命體征及呼吸力學(xué)監(jiān)測變化 在通氣開始時，各組動物MAP及HR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組在通氣過程中維持較為穩(wěn)定，V組、K組、NS組內(nèi)隨著通氣時間的延長，MAP及HR呈不同程度地下降，但V組、NS組較K組下降更為顯著，甚至出現(xiàn)不同程度的缺氧、休克表現(xiàn)，且K組中K3組相對下降較少，詳見表1。C組通氣過程中Ppeak、Pplat相對穩(wěn)定，V組、K組、NS組在通氣過程中Ppeak、Pplat均呈上升趨勢，其中V組、NS組升高最為顯著，與V組同一時點(diǎn)相比，K3組Ppeak、Pplat顯著降低，詳見表2。

2.2 各組動物通氣過程中PaO2/FiO2變化 實(shí)驗(yàn)前各組動物的動脈血PaO2/FiO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組在整個通氣過程中無明顯變化，其余各組PaO2/FiO2在呼吸機(jī)通氣后1h均明顯升高，2h后開始逐漸下降，4h后V組和NS組下降最為明顯。K組內(nèi)PaO2/FiO2在2h后也有不同程度下降，但比V組和NS組趨緩。4h后K1、K2組的PaO2/FiO2比V組高但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而K3組則在較高水平，與V組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表1 各組動物通氣過程中MAP及HR變化

表2 各組動物通氣過程中呼吸力學(xué)參數(shù)變化（cmH2O）

表3 各組動物通氣過程中PaO2/FiO2變化

2.3 肺組織病理學(xué)觀察 各組家兔肺組織在通氣4h后進(jìn)行HE染色并于光學(xué)顯微鏡下觀察，C組肺組織結(jié)構(gòu)完好，肺泡清晰；V和NS組肺組織病理改變明顯，可見肺泡破裂融合，肺間質(zhì)增寬，肺血管旁、肺泡間隔和肺泡內(nèi)都有大量炎性細(xì)胞聚集，肺間質(zhì)甚至出現(xiàn)紅細(xì)胞；通氣同時霧化吸入氯胺酮的肺組織損傷較 V組輕，其中K1、K2組仍可見炎性損傷性改變，間隔一定程度增厚，并有較多炎性細(xì)胞浸潤，但K3組肺組織結(jié)構(gòu)維持良好，間隔未見增厚，炎性細(xì)胞浸潤明顯減少，詳見圖1。

圖1 各組家兔肺組織病理學(xué)觀察（A：C組；B：V組；C：NS組；D：K1組；E：K2組；F：K3組；HE染色，×100）

2.4 各組動物肺組織中SP-A水平、MPO及SOD活性的比較 與C組比較，V組家兔肺組織中MPO活性明顯增高，SP-A水平及SOD活性降低。霧化吸入氯胺酮可以降低家兔肺組織中MPO活性，增高SP-A水平、SOD活性，K1、K2組與V組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，K3組則差異明顯，詳見表4。

表4 各組動物肺組織中SP-A水平、MPO及SOD活性的比較

3 討論

VILI形成的生物傷學(xué)說聚焦于機(jī)械刺激導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥細(xì)胞活化或炎癥反應(yīng)的啟動，近年來被認(rèn)為是VILI形成的主要機(jī)制[6]。有研究表明，SP-A與肺損傷的預(yù)后密切相關(guān)，可以同很多呼吸道的病原微生物相互作用，參與調(diào)節(jié)白細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，其以劑量依賴的方式下調(diào)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等產(chǎn)生，從而抑制某些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的合成與釋放，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷，是肺部免疫防御的重要組成部分[7-9]。

MPO是中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞的標(biāo)志酶，活性與細(xì)胞數(shù)量成正比，其具有弱過氧化氫酶活性，參與中性粒細(xì)胞氧代謝，最終產(chǎn)物為次氯酸、O2-等加重?fù)p傷，肺MPO活性常用來表示中性粒細(xì)胞肺內(nèi)滯留指數(shù)，其變化可敏感反應(yīng)組織早期損傷。SOD是機(jī)體的內(nèi)源性抗氧化劑，其活性水平的高低能間接反映機(jī)體清除自由基的能力[10]。本研究中，使用VT 40ml/kg對健康家兔通氣4h后，結(jié)果顯示，大潮氣量機(jī)械通氣后肺組織病理改變明顯，PaO2/FiO2降低、肺灌洗液中SP-A蛋白含量明顯增高，這說明大潮氣量通氣可以導(dǎo)致肺損傷，且這種損傷與中性粒細(xì)胞浸潤和肺部炎癥活化密切相關(guān)，與Li等[11]的研究結(jié)果一致。同時有肺組織中MPO活性升高，SOD活性降低，提示VILI形成過程中肺部的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)明顯增加，使得肺部氧化與抗氧化的平衡失調(diào)，活性氧增加。氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)促使肺部炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)了VILI的發(fā)生和發(fā)展[12]。

有研究者嘗試采用抗炎治療作為 VILI的治療策略，發(fā)現(xiàn)抗炎治療能夠明顯對抗傷害性機(jī)械通氣所造成的肺部損傷[13]。氯胺酮具有廣泛的非特異性抗炎作用，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)氯胺酮對前炎性細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的產(chǎn)生及其效應(yīng)具有抑制作用，提示氯胺酮可通過細(xì)胞因子這一環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎效應(yīng)[14-15]。早期通過氯胺酮注射液滴鼻灌胃的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，近年來有學(xué)者用于霧化吸入治療哮喘，均提示了其局部應(yīng)用的有效性及可行性[4]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在本實(shí)驗(yàn)條件下50mg/ml的氯胺酮霧化吸入可提高VILI模型兔肺組織中SP-A及SOD濃度、降低MPO活性，中小劑量效果不明顯，這說明：（1）大劑量氯胺酮可通過其抗氧化功能，抑制VILI時氧化應(yīng)激反應(yīng)，重建機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化平衡，阻斷炎性細(xì)胞的活化，阻斷炎癥發(fā)展的途徑，從而減輕肺部炎癥反應(yīng)及其損傷；（2）由于VILI時釋放出的炎性細(xì)胞因子可以抑制肺泡上皮細(xì)胞SP-A基因的表達(dá)，釋放的蛋白酶則可以大量降解、破壞肺泡腔內(nèi)的SP-A，大劑量氯胺酮霧化吸入則顯著阻斷組織肺損傷的發(fā)生和發(fā)展中的惡性循環(huán)。當(dāng)然，霧化吸入氯胺酮可擴(kuò)張小氣道平滑肌，提高局部PaO2，因而改善通氣/血流比，使某些在常規(guī)機(jī)械通氣模式下很少能進(jìn)行氣體交換的區(qū)域變成有效的換氣區(qū)域，減少肺局部的靜態(tài)和動態(tài)的張力，這也有助于肺泡表面活性物質(zhì)的分泌，這也可能是其中的原因之一。至于其詳細(xì)的調(diào)節(jié)作用機(jī)制，尚需進(jìn)一步的深入探索。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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本刊編輯部

Nebulized inhalation of ketamine attenuates ventilator-induced ling injury in rabbits and its relation to surfacant protein A,superoxide dismutase,myeloperoxidase levels

Objective To investigate the protective effect of nebulized inhalation of ketamine on ventilator-induced lung injury in rabbits and its mechanism.MethodsForty eight adult rabbits were randomly divided into six groups with 8 in each group：control group(C),lung injury group(V),normal saline group(NS)and 3 ketamine groups(K1,K2,K3).All rabbits were given large tidal volume ventilation(VT=40mL/kg,respiratory rate 12/min)for 4h except control group.Rabbits in K groups inhaled 4ml/(kg·h)of 12.5mg/ml,25 mg/ml or 50mg/ml nebulized ketamine for 10 min/h;rabbits in NS group inhaled 4ml/(kg·h)of nebulized normal saline for 10min/h.The mean arterial blood pressure(MAP),heart rate (HR),the peak airway pressure(Ppeak)and plateau pressure(Pplat)were continuously monitored,the PaO2/FiO2value was calculated by measuring the arterial oxygen(PaO2) at intervals of 1h.The lung tissue samples was collected 4 h after treatment,and the activities of myeloperoxidase(MPO),superoxide dismutase(SOD)and the surfacant protein A(SP-A)contents in lung tissue were detected.ResultsThe MAP and HR in group C were relatively stable during the experiment,while decreased in group V,group K,group NS with prolonged ventilation. The MAP and HR in group V,group NS decreased more markedly than those in group K;and those in group K3 were decreased least.The Ppeakand Pplatwere relatively stable during ventilation,while the indexes in group V,group K and group NS showed an upward trend,and it was the most significant in group V and group NS.Compared to those indexes in group V at the same timepoints,those is group K3 were significantly lower(P＜0.05).The PaO2/FiO2in group C was not significantly changed during the experience,but it increased 1h after ventilation in other groups,then declined at 2h after ventilation and decreased significantly 4h after ventilated in groups V and NS,the decrease tended to become moderated in the group K than that in groups V and NS.The PaO2/FiO2was significantly higher in group K3 than that in groups V,NS,K1,K2 4h after ventilation(P＜0.05).Compared with group C,the concentration of MPO was significantly increased in groups V and NS(P＜0.05),the activity of SOD and SP-A were significantly decreased(P＜0.05).The activity of MPO in group K3 was significantly decreased,while the concentration SP-A and the activity of SOD were increased compared with group V(P＜0.05).ConclusionNebulized ketamine inhalation can attenuate the lung injury induced by ventilator in rabbits,which is probably related to reducing the destruction of pulmonary surfactant substances and improving lung oxidative stress.

Nebulized inhalation Ketamine Mechanical ventilation Ventilation-induced lung injury機(jī)械通氣所致肺損傷（ventilator-induced lung in

2013-08-19）

南京軍區(qū)科技創(chuàng)新課題（09MA009）；浙江省湖州市科技局自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2009YSB20)

313000 湖州，中國人民解放軍第98醫(yī)院麻醉科（豐浩榮、王祥和）；徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（葛偉、許鵬程）

許鵬程，E-mail:xpc97@163.com