畢曉姣 劉蘭芬，2

·綜述·

泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)與神經(jīng)精神疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

畢曉姣1劉蘭芬1，2

泛素羧基末端水解酶L1(ubiquitin carboxy terminal hydrolases L1，UCH-L1)是去泛素化酶的一種，有去泛素化作用、泛素連接酶作用及維持單泛素穩(wěn)定性的作用，且在腦內(nèi)分布十分豐富，以上特點(diǎn)決定了它在神經(jīng)精神疾病發(fā)病中的特殊地位。本文就UCH-L1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、及其與神經(jīng)精神疾病發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)概括，為進(jìn)一步研究UCHL1蛋白及基因在神經(jīng)精神疾病發(fā)病過(guò)程中起到的作用提供參考。

泛素羧基末端水解酶L1神經(jīng)精神疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)、精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)等神經(jīng)精神疾病多病因不明，而這些疾病都嚴(yán)重?fù)p害著患者及其家屬的生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大的生活負(fù)擔(dān)和壓力。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)功能的異常與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展有著緊密的聯(lián)系，而去泛素化酶家族中的UCH-L1集三種功能于一身，不僅具有去泛素化功能，還有連接泛素及穩(wěn)定單體泛素的功能，因而UCH-L1的蛋白含量、基因表達(dá)一直為研究人員的研究熱點(diǎn)之一。本文僅就UCH-L1在AD、PD、SCZ發(fā)病機(jī)制中的重要作用作一綜述。

1 泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)簡(jiǎn)介

UPS是真核細(xì)胞降解變異蛋白、錯(cuò)誤折疊蛋白、異常聚集蛋白等的途徑之一。UPS所介導(dǎo)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)、可逆的過(guò)程，此過(guò)程由催化泛素化和去泛素化的酶精確調(diào)控。UPS過(guò)程涉及到的酶及物質(zhì)有:泛素、泛素激活酶、泛素結(jié)合酶、泛素連接酶、去泛素化酶(deubiquitinases，DUBs)和26s蛋白酶體［1，2］。UPS發(fā)揮降解異常蛋白的正常生理功能需要游離泛素的存在，而游離泛素水平取決于泛素化過(guò)程和去泛素化過(guò)程的動(dòng)態(tài)平衡。DUBs主要作用是水解與靶蛋白結(jié)合的多聚泛素鏈，以供泛素分子的循環(huán)利用，從而維持游離泛素的合理水平。人體內(nèi)的DUBs大約有100余種，根據(jù)位點(diǎn)催化機(jī)制的不同，大致可以分為四種:泛素特異性蛋白酶，泛素羧基末端水解酶(UCH)，卵巢腫瘤蛋白酶以及Machado-Joseph病蛋白酶［3］。因UPS與蛋白質(zhì)的產(chǎn)生及降解過(guò)程密切相關(guān)，能導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)突觸形成及重塑異常，影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能，故近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。

2 UCH-L1的結(jié)構(gòu)及功能

UCH-L1又稱為PGP9.5，于1987年由Day等［4］發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)由9個(gè)外顯子編碼、共223個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，基因位于4號(hào)染色體短臂的1區(qū)4帶，是UCH家族的四種蛋白之一。UCH-L1在各個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元都有表達(dá)，大約占總可溶蛋白的1%～2%［5］，背根神經(jīng)節(jié)［6］和三叉神經(jīng)節(jié)［7］等周圍神經(jīng)系統(tǒng)中也存在UCH-L1。UCH-L1調(diào)節(jié)著中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)泛素化過(guò)程的運(yùn)行模式，能維持單體泛素的穩(wěn)定性，并與其他協(xié)同酶一起維持著神經(jīng)元內(nèi)游離泛素的正常水平［8］。另外，UCH-L1還是一種泛素連接酶［9］。UCHL1既能夠在泛素鏈中添加泛素，又能夠移除單個(gè)泛素，這樣獨(dú)特的功能使它有別于其他的DUBs，而成為保證UPS正常功能的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)［10］。因此，UCH-L1蛋白水平及基因表達(dá)的異常都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)出現(xiàn)紊亂。

UCH-L1的廣泛分布有利于UPS發(fā)揮正常功能，也為神經(jīng)精神疾病的發(fā)生提供了條件。神經(jīng)元是人體內(nèi)高度分化的細(xì)胞之一，蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和降解平衡對(duì)它正常的生理功能有著高度影響［11］，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)周轉(zhuǎn)出現(xiàn)異常時(shí)，神經(jīng)元就變得十分脆弱，易受到不良因素攻擊引起自身?yè)p傷［10］。正常情況下，UCH-L1可以通過(guò)調(diào)節(jié)單泛素水平參與突觸形成及重塑［12］，還可以通過(guò)影響海馬CA1區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)影響認(rèn)知功能［13］。但在各種因素所致病理情況下，氨基酸末端的氧化修飾作用會(huì)使UCH-L1蛋白活性降低或UCH-L1含量異常增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)突觸形成及重塑異常，影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能。

3 UCH-L1與神經(jīng)精神疾病

有研究顯示AD和PD患者腦內(nèi)氧化修飾的UCHL1含量增加［14］;另外，創(chuàng)傷導(dǎo)致腦損傷后，腦脊液和血漿中UCH-L1濃度的升高與神經(jīng)元受損及血腦屏障通透性增加有密切關(guān)系［15］，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞受損中，UCH-L1持續(xù)時(shí)間與患者的預(yù)后有密切關(guān)系［16］，癲癇發(fā)作后48 h或癲癇持續(xù)狀態(tài)后，腦脊液和血漿中的UCH-L1濃度會(huì)顯著升高［17］。因此，UCH-L1蛋白活性及濃度可作為評(píng)估神經(jīng)元及大腦受創(chuàng)程度的標(biāo)志物。UCH-L1基因方面的研究同樣證明UCH-L1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生過(guò)程中的重要性。Bilguvar等［18］研究了3名早發(fā)性進(jìn)行性神經(jīng)退行性變綜合征患者的UCH-L1基因，發(fā)現(xiàn)UCH-L1基因泛素結(jié)合區(qū)域第7位的谷氨酸突變?yōu)楸彼岷髸?huì)導(dǎo)致水解酶活性幾乎完全喪失，該變化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的發(fā)病年齡提前。

病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AD、PD患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外存在蛋白質(zhì)的異常聚集，如AD中的β-淀粉樣蛋白，PD中的路易小體，但這些異常聚集的蛋白本身并不是導(dǎo)致神經(jīng)元易感的因素，真正的致病因素是UPS的異常，異常聚集的蛋白僅僅是UPS功能異常的表現(xiàn)［10］。早在1990年Lowe等［19］就提出UCH-L1分別存在于PD的路易小體和AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)中。SCZ是一種病因未明的慢性進(jìn)展性加重的精神疾病，有遺傳學(xué)及病理組織學(xué)研究提示本病的發(fā)生可能與UPS中的某些基因及蛋白質(zhì)有關(guān)，如精神分裂癥相關(guān)蛋白Dysbindin［20，21］。因此，可以推測(cè)UCH-L1蛋白及基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)底物蛋白的含量或基因突變等方式參與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.1 UCH-L1與阿爾茲海默病(AD)目前廣為接受的AD的病理特征是:嗜銀神經(jīng)細(xì)胞突起包繞β淀粉樣變性形成的神經(jīng)炎性斑塊及神經(jīng)元胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。而神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑塊中存在泛素和某些蛋白酶體亞基［22］。Choi等［23］運(yùn)用蛋白組學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)AD患者腦內(nèi)可溶性UCH-L1含量減少，神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量與UCH-L1水平成反比，且全長(zhǎng)的UCHL1是通過(guò)羰基形成蛋氨酸及半胱氨酸氧化損傷的主要對(duì)象。在AD的APP/PS1小鼠模型所模擬的突觸功能不全可以由外源性給予UCH-L1逆轉(zhuǎn)或修復(fù)，這就證實(shí)UCH-L1水平增加能夠緩解認(rèn)知損害的程度［13］。進(jìn)一步說(shuō)明AD的發(fā)病可能與UPS中UCH-L1含量異常有關(guān)。UCH-L1含量與許多因素相聯(lián)系，最直接的便是基因及其表達(dá)是否存在異常。2006年一項(xiàng)以中國(guó)漢族人群116例散發(fā)AD患者和123名健康受試者為研究對(duì)象的研究指出，UCH-L1基因S18Y的Y等位基因和YY基因型對(duì)于AD患者可能有保護(hù)作用［24］。之后許多國(guó)家進(jìn)行相應(yīng)的研究，但結(jié)果并不一致，2010年瑞典的Zetterberg等［25］對(duì)452名AD病例和234例對(duì)照組的研究并未發(fā)現(xiàn)UCH-L1 S18Y多態(tài)性對(duì)AD有保護(hù)作用。2012年Shibata等［26］研究了UCH-L1基因5種常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性，分別是rs11556271，rs3756002，rs3775256，rs4861387，rs28581187，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上單核苷酸多態(tài)性均不是日本AD患者發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。

3.2 UCH-L1與帕金森病(PD)與AD的病理特征相似，PD患者腦內(nèi)也存在異常蛋白聚集，其組織病理顯示:黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失，殘留的神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體。路易小體的主要成分有α-突觸核蛋白、泛素、parkin、UCH-L1、蛋白酶體亞單位等。α-突觸核蛋白是UPS的底物，而parkin、UCH-L1等蛋白本身是UPS的重要成分［27］。PD延髓中的UCH-L1蛋白和mRNA表達(dá)均有所降低［28］。全長(zhǎng)的UCH-L1也是PD患者腦內(nèi)受氧化應(yīng)激損傷的重要部位，特發(fā)性PD患者腦內(nèi)UCH-L1蛋白水平降低［23］。遺傳學(xué)方面的研究集中在UCH-L1基因突變I93M和S18Y上，I93M可能是一個(gè)PD致病因素，而S18Y是一個(gè)保護(hù)因素［14］。UCH-L1蛋白的水解酶活性增強(qiáng)與PD的發(fā)病率呈反比，因而可認(rèn)為UCH-L1水解酶活性增強(qiáng)對(duì)于本病是一種保護(hù)性因素［29］，S18Y是一個(gè)保護(hù)因素可以這樣分析:S18Y突變型中UCH-L1蛋白的水解酶活性增強(qiáng)［29］，連接酶活性降低［9］，導(dǎo)致α-突觸核蛋白穩(wěn)定性下降，從而使蛋白聚集減少［14］。但S18Y基因多態(tài)性遺傳關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果并不一致。Miyake等［30］對(duì)229例有著6年病史的散發(fā)PD患者與357例健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者UCH-L1 S18Y突變是散發(fā)型PD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其中帶有S18Y AA基因型以及SNP為rs356220的TT基因型的PD發(fā)生率顯著增加。Shibata等［26］發(fā)現(xiàn)UCH-L1基因的rs4861387與PD呈邊緣關(guān)系。Snapinn等［31］認(rèn)為S18Y突變不是主要的致病決定因素，它的作用可能只局限于早發(fā)患者，因?yàn)閹в衁等位基因的患者在早期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈減少趨勢(shì)。Xiromerisiou等［32］也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)UCH-L1基因的單核苷酸多態(tài)性影響PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 UCH-L1與精神分裂癥(SCZ)不論從蛋白水平還是基因水平，SCZ患者腦內(nèi)存在UPS功能異常已由許多研究證實(shí)。Dysbindin-1含量在海馬結(jié)構(gòu)形成區(qū)域［21，23］、CA3區(qū)域［33］均降低，相應(yīng)的mRNA含量在額葉皮層［34］、海馬組織及CA3區(qū)域［33］均降低。Weickert等［33］還發(fā)現(xiàn)mRNA減少的量與SCZ突觸標(biāo)記位點(diǎn)減少的量呈正相關(guān)關(guān)系，由此他們認(rèn)為Dysbindin-1 mRNA表達(dá)減少引起蛋白水平的減少，進(jìn)而引起突觸連接及谷氨酸信號(hào)通路的異常。Locke等［35］指出Dysbindin是泛素連接酶TRIM32泛素化的底物，TRIM32的能夠結(jié)合Dysbindin并加速它的降解，而被敲除TRIM32的成肌細(xì)胞表達(dá)Dysbindin增加。但由于目前缺乏研究指出TRIM32泛素化Dysbindin的過(guò)程具有特異性，也缺乏UCH-L1與Dysbindin的相關(guān)研究，因此，Dysbindin-1蛋白水平降低是否與UCH-L1有關(guān)還需要進(jìn)一步的探索，但以上研究提示UPS通路中的成分可以影響Dysbindin的含量。

Rubio等［36］使用蛋白質(zhì)印跡分析的方法對(duì)SCZ組和對(duì)照組的大腦顳上回的泛素化水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示SCZ組中蛋白質(zhì)泛素化水平、游離泛素水平及K48相關(guān)的泛素化水平均下降，而K63多聚泛素化出現(xiàn)增加。Bousman等［37］及Middleton等［38］分別在2010年和2002年均利用cDNA基因蕊片的方法發(fā)現(xiàn)SCZ患者腦內(nèi)存在UPS通路的異常。Altar等［39］指出海馬神經(jīng)元中蛋白酶體、泛素化過(guò)程相關(guān)基因表達(dá)的減少與SCZ患者額葉皮質(zhì)的腦成像及基因芯片的研究結(jié)果是一致的，齒狀回神經(jīng)元UPS功能低下可能是導(dǎo)致SCZ發(fā)生的原因。另外，近幾年已發(fā)現(xiàn)多種涉及UPS的基因與SCZ有關(guān)，如UBE2K［40］、TRIM76［41］、FBXL21［42］、USP46［43］。

UCH-L1與SCZ的關(guān)系尚未得出一致性意見(jiàn)。Altar等［39］利用cDNA芯片及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的方法檢測(cè)了SCZ患者齒狀顆粒神經(jīng)細(xì)胞中基因表達(dá)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UCH-L1表達(dá)水平降低。Vawter等［44］利用cDNA芯片檢測(cè)了與大腦功能相關(guān)的上百個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)顳中回的UCH-L1基因表達(dá)與對(duì)照組存在差異。然而，Bousman等［37，40］卻未能發(fā)現(xiàn)UCH-L1的表達(dá)與細(xì)胞通路和精神癥狀嚴(yán)重程度方面與對(duì)照組相比存在顯著差異。近期一項(xiàng)由苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠出現(xiàn)類精神分裂癥樣癥狀的實(shí)驗(yàn)表明，與生理鹽水對(duì)照組相比，從類精神分裂癥樣大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)提取的蛋白質(zhì)中UCH-L1的含量降低［45］，這一方面再次驗(yàn)證了UCH-L1可以參與調(diào)節(jié)突觸功能，另一方面提示UCH-L1含量的異?？赡軈⑴cSCZ的發(fā)病過(guò)程，或UCH-L1蛋白及基因與抗精神病藥物使用的敏感性有關(guān)。

4 展望

綜上，UCH-L1雖然維持著神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，但對(duì)神經(jīng)精神疾病發(fā)生機(jī)制的參與程度尚十分確切，目前研究顯示，AD、PD及SCZ患者腦內(nèi)UCH-L1蛋白含量及基因變異方面均不同程度的與健康對(duì)照人群存在差異，且多巴胺能系統(tǒng)中UCH-L1的S18Y變體可能具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)的作用［46］，這為探索神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新的視角。因而，進(jìn)一步深入研究UCH-L1在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能對(duì)明確神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制有著十分重要的指導(dǎo)意義，同時(shí)也可為神經(jīng)精神疾病的診斷和治療以及新藥開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。另外，利用泛素化或去泛素化過(guò)程的某些因子來(lái)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平也可能會(huì)成為治療神經(jīng)精神疾病的思路之一。

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R740

A

1009-7201(2014)-01-0066-05

10.3969/j.issn.1009-7201.2014.01.023

2013-11-19)

(

2013-12-21)

1.250012山東濟(jì)南，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2.山東省精神衛(wèi)生中心

畢曉嬌(1989～)，女，山東大學(xué)碩士研究生，研究方向:精神疾病遺傳學(xué)

劉蘭芬，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail:liulf521@163.com