吳河水 王春友

胰腺癌早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為消化不良和上腹部不適，此時(shí)一般不易引起病人重視。隨著疾病進(jìn)展，及至出現(xiàn)持續(xù)性劇烈腹痛、黃疸、消瘦等而就診時(shí)，大多病人疾病已處于進(jìn)展期而喪失了手術(shù)切除機(jī)會(huì)，導(dǎo)致預(yù)后不佳。

一、胰腺癌診斷中的難點(diǎn)

胰腺癌的診斷除依靠臨床表現(xiàn)外還需檢測血清主要腫瘤相關(guān)抗原和影像學(xué)檢查。與胰腺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物包括癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)125和CA 19-9等，但均為胰腺癌的非特異性標(biāo)記物。CA19-9最常用于胰腺癌的輔助診斷和術(shù)后隨訪，但其在膽道梗阻、膽管炎等可表現(xiàn)出假陽性。但是，在影像學(xué)檢查無法確定胰腺腫物性質(zhì)時(shí)，血清腫瘤標(biāo)記物仍有重要的參考價(jià)值。

影像學(xué)檢查是胰腺癌定位和定性診斷的重要手段。B超操作簡便，可顯示膽道系統(tǒng)擴(kuò)張、胰管擴(kuò)張及胰腺占位，可用于疑似病人的初步篩查。增強(qiáng)CT是使用最廣泛、得到充分驗(yàn)證的影像學(xué)檢查手段。除用于胰腺癌診斷外，CT還可用于胰腺的分期以及顯示腫瘤的血管浸潤情況。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT三維重建可進(jìn)一步顯示胰腺癌和周圍血管、器官的解剖關(guān)系，是術(shù)前評(píng)估腫瘤是否可切除的重要標(biāo)準(zhǔn)。

除B超和增強(qiáng)CT外，磁共振胰膽管成像(MRCP)能顯示胰膽管梗阻部位、擴(kuò)張程度等，配合CT對(duì)確定腫瘤分期和手術(shù)方式有重要意義。超聲內(nèi)鏡(EUS)是近年來用于胰腺癌診斷的新技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)在于能夠?yàn)镃T掃面未顯示占位，但高度懷疑胰腺癌病人提供早期診斷的機(jī)會(huì)。對(duì)于鉤突部腫瘤，能夠在EUS下行細(xì)針穿刺活檢(FNA)，對(duì)于確診胰腺癌有重要意義。同時(shí)，對(duì)于擬行新輔助化療需取得病理學(xué)檢查結(jié)果的胰腺癌病人，EUS-FNA是主要手段。值得注意的是，受腫瘤部位以及操作者水平的影響，F(xiàn)NA對(duì)胰腺癌的確診率為50%～80%，開腹或腹腔鏡獲取病理學(xué)結(jié)果仍有重要地位。對(duì)于明確可行根治性切除的病人，手術(shù)前不需要獲得惡性的活檢結(jié)果；而對(duì)于臨床癥狀及影像學(xué)檢查高度懷疑胰腺癌時(shí)，也不應(yīng)因非診斷性的活檢而延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。

二、胰腺癌的外科治療

胰腺癌治療首選根治性切除。R0切除對(duì)提病人長期存活率非常關(guān)鍵，歐美的回顧性研究提示R0切除者5年生存可達(dá)20%～30%，但R1或R2切除的相似病例為0。R0切除是指腫瘤距切緣大于1mm的切除，切緣既包括標(biāo)本切斷面(胰腺、胃、空腸、肝總管)，也包括進(jìn)行淋巴結(jié)清掃及神經(jīng)板切除的軟組織斷面，特別是腸系膜上靜脈/門靜脈(SMV/PV)血管槽與腹膜后切緣(SMA切緣)。以此為標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)胰十二指腸切除術(shù)(PD)未做到R0切除，按原標(biāo)準(zhǔn)為R0切除者中僅1/4以新標(biāo)準(zhǔn)界定為R0。行PD術(shù)時(shí)，近年來所提倡的“整塊切除(en bloc)”的概念，即完整切除腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)的淋巴結(jié)、神經(jīng)、結(jié)締組織等，包括腹膜后組織以及胰腺系膜在內(nèi)，以期提高R0切除率。

然而，是否達(dá)到R0切除必須通過術(shù)后病理學(xué)檢查方能獲得，且目前對(duì)于R1切除，即切緣微轉(zhuǎn)移尚無統(tǒng)一定義，造成目前對(duì)于R1切除率有很大的差異。尤其是對(duì)于血管、鉤突及腹膜后切緣等，病理科醫(yī)生在這方面也有不同認(rèn)識(shí)。這是造成外科醫(yī)師術(shù)中難以判斷是否達(dá)到R0切除的重要原因。

目前，PD聯(lián)合SMV/PV切除+重建已經(jīng)在眾多胰腺外科中心廣泛開展。研究表明，胰腺癌侵犯周圍靜脈更多是因?yàn)槲恢门彛且驗(yàn)槟[瘤的侵襲性。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，為達(dá)到腫瘤的R0切除，行胰腺腫瘤聯(lián)合靜脈切除+重建是必要而且可行的，為既往“無法切除”的胰腺癌病人提供了根治的可能。眾多的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合血管切除的病人，術(shù)后病理學(xué)檢查提示腫瘤并未突破血管內(nèi)膜，這部分病人的預(yù)后將相對(duì)于姑息手術(shù)得到很大改善。而Turrini等對(duì)未侵犯SMV/PV系統(tǒng)的胰腺癌病人行預(yù)防性血管切除+重建，并設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)的PD組為對(duì)照，結(jié)果更顯示預(yù)防性血管SMV/PV切除+重建能夠改善病人生存時(shí)間。切除+重建的方式根據(jù)腫瘤侵犯程度的不同而不同，包括楔形切除、切除后直接吻合、切除后人工血管橋接吻合等，但均應(yīng)以達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)并保證血管通暢為前提(術(shù)后抗凝)。

如上所述，盡管R0切除對(duì)于改善病人的生存率至關(guān)重要，但卻只能通過術(shù)后病理學(xué)檢查才能確定。比如，腹膜后切緣以及血管內(nèi)膜狀態(tài)等只有離斷標(biāo)本后才能確定是否有癌累及。研究顯示多數(shù)PD手術(shù)并未做到R0切除，按原標(biāo)準(zhǔn)為R0切除者中僅1/4以新標(biāo)準(zhǔn)界定為R0。當(dāng)外科醫(yī)師術(shù)中難以判斷切緣狀態(tài)時(shí)，行術(shù)中冰凍切片檢查確定切緣狀態(tài)時(shí)十分必要的。如果不能保證不能做到R0切除，R1切除對(duì)于改善病人的預(yù)后仍有重要意義。根據(jù)回顧性研究的結(jié)果，病理學(xué)結(jié)果為R1切除的病人生存時(shí)間顯著長于僅行姑息性手術(shù)病人，但R2切除病人與姑息性手術(shù)病人生存時(shí)間方面無明顯差異。所以，目前針對(duì)于胰腺癌行根治性切除，外科醫(yī)師應(yīng)遵循“追求R0，接受R1，拒絕R2”的原則。

三、胰腺癌治療的微創(chuàng)外科時(shí)代

隨著外科學(xué)技術(shù)以及設(shè)備的進(jìn)步，越來越多的新技術(shù)開始應(yīng)用于胰腺癌的治療中，包括腹腔鏡下胰腺癌根治術(shù)，機(jī)器人胰腺癌根治術(shù)以及二者聯(lián)合技術(shù)越來越多的應(yīng)用于臨床。與傳統(tǒng)的開腹PD術(shù)相比較，腹腔鏡具有視野放大效應(yīng)，術(shù)中操作更為精細(xì)，同時(shí)創(chuàng)傷小，減少術(shù)中出血、輸血率和術(shù)后并發(fā)癥，并能縮短術(shù)后住院時(shí)間，提高切緣陰性率。而機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)能夠?qū)⑹中g(shù)視野放大20倍，與腹腔鏡不同的是機(jī)器手在360°的空間下靈活穿行，尤其是狹窄解剖區(qū)域中，機(jī)器手比人手更靈活，同樣具備創(chuàng)傷小、出血少、恢復(fù)快等特點(diǎn)，大大縮短了病人術(shù)后住院時(shí)間，在胰腺癌的治療中有一定優(yōu)勢(shì)。雖然根據(jù)鄭樹森院士的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，機(jī)器人系統(tǒng)與開放PD相比較，在腫瘤的切緣陰性率、清掃淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤復(fù)發(fā)率和2年生存率方面無明顯差異，但目前仍需要更長期、多中心、大樣本的數(shù)據(jù)支持。需要指出的是，腹腔鏡或者機(jī)器人系統(tǒng)對(duì)操作者的技術(shù)水平要求較高，一般需要在較大的胰腺外科中心開展，且術(shù)者需要有較多的開腹胰腺癌切除經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)擬手術(shù)的病例具有高度選擇性。一般應(yīng)選擇腫瘤較小，與周圍血管關(guān)系清晰以及早期的胰腺癌病人行腹腔鏡或機(jī)器人切除術(shù)。

四、新輔助化療治療可能切除胰腺癌的新視角

隨著影像學(xué)技術(shù)以及胰腺癌治療理念的進(jìn)展，目前將介于可切除和不可切除之間的一種胰腺腫瘤狀態(tài)稱之為“可能切除胰腺癌”。一般來說，可能切除胰腺癌是指無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；SMV-PV有狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建；腫瘤侵犯胃十二指腸動(dòng)脈侵犯達(dá)肝動(dòng)脈水平，但未累及腹腔干；腫瘤侵犯動(dòng)脈未超過周徑的180°。由于這種狀態(tài)的腫瘤手術(shù)切除難度大，且不能保證R0切除，目前國內(nèi)外的研究均建議該部分病人行新輔助化療，以達(dá)到縮小腫瘤以及降期，繼而達(dá)到R0切除的目的，改善病人生存期。目前已經(jīng)有研究顯示術(shù)前新輔助化療是安全有效的，并且不會(huì)妨礙后續(xù)的外科手術(shù)治療。新輔助化療可以降低一部分胰腺癌的臨床病理分期，使約15%～40%的原來不具備手術(shù)切除可能的病人重新具備切除的可能，并且可以使不到10%的胰腺癌病人在病理學(xué)上得到完全改善。Crane等人的研究中，86例局部進(jìn)展的胰腺癌病人術(shù)前給予吉西他濱400 mg/m2，每周一次，連續(xù)7周，71例行剖腹探查術(shù)，73%成功完成胰十二指腸切除術(shù)，病理結(jié)果中有59%的標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞壞死大于50%，有2例標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。另外一組可切除胰腺癌以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療研究，吉西他濱400 mg/m2，同步EBRT為30Gy，10次。所有病例均完成放化療，其中47例病例因?yàn)槲改c道毒性和血象原因減少吉西他濱的劑量，沒有因?yàn)榉呕熞鸬乃劳觥?5%(73例)的病例行剖腹探查術(shù)，9例發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法切除，74%(64例)完成胰十二指腸切除術(shù)，總體中位生存期22.7個(gè)月，5年生存率為27%，手術(shù)切除病例中位生存時(shí)間為34個(gè)月，5年生存率為36%。甚至，在郝繼輝的單個(gè)病例報(bào)道中，已有胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的病人，通過術(shù)前有效的新輔助化療，達(dá)到了肝臟轉(zhuǎn)移灶的完全緩解，繼而手術(shù)達(dá)到R0切除。所以，針對(duì)無法行手術(shù)切除，或術(shù)前影像學(xué)評(píng)估腫瘤切除困難的病人，選擇行新輔助化療可能成為提高R0切除率，改善病人預(yù)后的重要手段，但目前尚需大規(guī)模的臨床前瞻性研究。