李 欣，周 崑

重慶醫(yī)科大學(xué)1生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，2附屬第二醫(yī)院海扶腫瘤中心，重慶 400016

前列腺癌已成為男性健康的一大危害，嚴重影響了生活質(zhì)量，相關(guān)研究表明前列腺癌的發(fā)病率約為214/1000［1］。隨著人類平均壽命的增長以及前列腺特異性抗原（PSA)在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的人診斷為前列腺癌［2］。在過去的15年內(nèi)，在全世界有超過25 000例前列腺癌患者接受HIFU治療。HIFU已經(jīng)作為一種單獨治療局限性前列腺癌的重要手段，并取得了確切的療效。在前列腺癌的治療中，幾種特殊的前列腺癌，如激素非依賴性前列腺癌、放療后復(fù)發(fā)前列腺癌以及HIFU治療后復(fù)發(fā)前列腺癌在治療方面存在很大的難度及爭議，但相關(guān)研究表明HIFU對上述幾種前列腺癌起到了一定的作用，現(xiàn)對高能聚焦超聲治療幾種特殊前列腺癌的研究現(xiàn)狀及進展做一綜述。

1 HIFU治療前列腺癌的原理及方法

1.1 HIFU治療前列腺癌的原理及機制

HIFU是利用較弱的超聲源經(jīng)聚焦形成高能量的焦域從而殺滅靶細胞［3］。其機制包括熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機械效應(yīng)和免疫效應(yīng)。一般認為熱效應(yīng)在HIFU腫瘤治療中起主要作用，其機制在于超聲波在傳播過程中，組織吸收超聲波，產(chǎn)生熱能，在HIFU治療過程中，焦域內(nèi)的溫度只需幾秒就能達到60～100℃，即產(chǎn)生瞬態(tài)高溫效應(yīng)，可使組織蛋白熱固化，從而使靶組織壞死［4-5］?？栈?yīng)是指細胞內(nèi)存在的微小氣泡在強超聲波的作用下被激活，從而表現(xiàn)出一系列如震蕩、收縮、膨脹等變化，于是形成局部高溫、高壓、強沖擊波的現(xiàn)象，這些現(xiàn)象通過改變組織活性來破壞生物組織［6］。機械效應(yīng)的產(chǎn)生是由于超聲波在生物組織中傳播引起組織彈性振動，當(dāng)其超過組織彈性限度范圍，就會造成組織斷裂和粉碎。相關(guān)研究表明，HIFU在抗腫瘤的免疫應(yīng)答中同樣起到作用，雖然其具體機制有待進一步研究，例如Xia等［7］通過70 C57BL/6J小鼠感染H（22）腫瘤后行HIFU消融，測定其組織相容性復(fù)合體/CD8-positive細胞量化，發(fā)現(xiàn)HIFU能激活腫瘤特異性T淋巴細胞，從而增加抗腫瘤細胞免疫應(yīng)答。

1.2 HIFU治療前列腺癌的方法

目前HIFU治療前列腺癌主要有體外聚焦及體內(nèi)聚焦兩種方法。體內(nèi)聚焦多為治療頭放置入直腸內(nèi)，采用全麻或低位硬膜外麻醉，患者取膀胱膝胸位或改良膀胱膝胸位；體外聚焦多經(jīng)過會陰部將超聲波能量聚焦到前列腺組織，患者取坐位，一般無需麻醉；在國內(nèi)多采用體外聚焦方式，而國外多采用體內(nèi)聚焦方式［8-10］。在治療時有選擇性的聚焦治療及擴大的聚焦治療，選擇性聚焦治療依據(jù)影像學(xué)資料對腫瘤及臨近組織治療，對保留勃起功能有一定意義，但術(shù)后易復(fù)發(fā)；擴大聚焦治療多為全前列腺治療，易造成勃起功能障礙，但殘留率降低，現(xiàn)多采用擴大聚焦治療［11］。

2 HIFU治療原位前列腺癌的現(xiàn)狀

在許多研究中，HIFU已作為一種單獨治療原位前列腺癌的方法，并取得了確切的療效。Pfeiffer等［12］對191例僅進行HIFU治療的前列腺癌患者進行了長達5年的隨訪研究，治療后5年隨訪中，生存率為86.3%，活檢陰險率在低危、中危和高危組分別為84.2%、63.6%和67.5%。多項研究表明，行根治性外照射的前列腺癌患者10年生化無復(fù)發(fā)率僅為42%～68%［13-15］。由此可見HIFU在治療局限性前列腺癌中起到了積極的作用。與此同時，Umberto等［2］隨訪研究了89例行HIFU局限性前列腺癌的患者，其中術(shù)后出現(xiàn)排尿困難的患者為7人（10%），陽痿的患者為67人（90%），膀胱出口頸梗阻的患者為3人（4%），尿道直腸瘺的患者為1人。郝云飛等［17］采用大分割I(lǐng)MRT（78Gy/28次/6周）治療前列腺癌，其1～3級急性的泌尿系統(tǒng)毒副反應(yīng)為74%，急性直腸毒副反應(yīng)為67%。由此可見，HIFU治療前列腺癌的并發(fā)癥發(fā)生率是相對較低的，嚴重的并發(fā)癥較少出現(xiàn)，隨著HIFU技術(shù)的進步，并發(fā)癥發(fā)生率也會有所下降。

3 HIFU治療幾種特殊前列腺癌的現(xiàn)狀

3.1 HIFU治療激素非依賴性前列腺癌

由于前列腺的特殊性，絕大多數(shù)的前列腺癌對雄激素敏感，因此內(nèi)分泌治療是前列腺癌患者最主要的治療措施之一。但是對于絕大部分的前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的有效期一般為17～18個月,最終幾乎所有的患者都將經(jīng)歷從激素依賴性到激素非依賴性這一過程,并死于激素非依賴性前列腺癌［18］。因此，有效治療激素非依賴性前列腺癌成為前列腺癌治療中的重要部分。吳同勝等［19］對12例激素非依賴性前列腺癌行HIFU治療后隨訪3～20個月，治療前后（PSA）分別為42.5±20.2 ng/ml、10.4±6.6 ng/ml；前列腺體積為45.2±12.5ml、3.5±1.1 ml；國際前列腺癥狀評分（international prostatic symptom score,IPSS）為19.5±5.5、8.5±4.5，治療前后（P＜0.05），從隨訪結(jié)果可見HIFU對激素非依賴性前列腺癌的治療近期療效確切。趙永斌等［20］研究了22例激素難治性前列腺癌經(jīng)HIFU治療后，其中患者主觀的癥狀消失為9例，占40.9%；癥狀改善的患者為6例，占27.3%；癥狀穩(wěn)定的有3例，占13.6%；而癥狀有所加劇的為4例，占18.2%。主觀癥狀的總改善率（癥狀消失+癥狀改善）達到68.2%。在所有病例中3例出現(xiàn)血尿，發(fā)生附睪炎的為3例，治療及隨訪中未出現(xiàn)尿道狹窄、尿失禁、陽痿、尿道直腸瘺并發(fā)癥的發(fā)生。HIFU對于激素難治性前列腺癌是有效及相對安全的治療方法，為激素難治性前列腺癌提供了新的治療途徑。

3.2 HIFU治療放療后復(fù)發(fā)前列腺癌

放療是局限性前列腺癌較常用的根治性治療方法，但相關(guān)研究表明，根治性外放療或粒子種植治療后約20%～50%的病人會出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)［21］。Baumunk等［21］對6個單中心進行研究顯示，408名患者放療失敗后行HIFU挽救性治療，平均隨訪為18.71月，其中3年無病生存率從25%（D'Amico分級為高風(fēng)險）到53%（D'Amico分級為低風(fēng)險），其中22例因尿失禁接受了手術(shù)治療，53例患者因尿道狹窄行外科手術(shù)治療，其中尿道直腸瘺的發(fā)病率為0～7%。Gelet等［22］研究了71例根治性外放療生物化學(xué)及活檢證實治療失敗行HIFU挽救性治療的患者，于治療后6～86月隨訪，其中80%的患者活檢為陰性，PSA的中間值低于0.2 Lg/L，30個月的無病生存率（活檢陰性及無生物化學(xué)失?。?8%。其中并發(fā)癥包括4例直腸尿道瘺；14例膀胱頸狹窄；25例尿失禁，其中4例接受了人造括約肌治療。HIFU作為放療后復(fù)發(fā)的挽救性治療，其效果是明顯的，但同時其治療后并發(fā)癥幾率也明顯增加了。Song等［23］的研究也有相似結(jié)果，在隨訪13例放療失敗后行挽救性HIFU的病人中，沒有患者出現(xiàn)輸血、深靜脈血栓和腸道功能障礙，在隨訪期間，有3例病人出現(xiàn)I度尿失禁（每天需要0～1個襯墊），1例病人出現(xiàn)II度尿失禁（每天需要襯墊超過1個），而13例中有5例患者因出現(xiàn)膀胱頸梗阻（IIIa度）接受了經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)。對于放療后HIFU挽救治療的前列腺癌患者，放療及HIFU單獨治療均可引起上述的相關(guān)并發(fā)癥。、Ganzer等［24］對538例僅接受了HIFU治療的前列腺癌患者進行了長達十四年的隨訪，研究表明，治療后膀胱出口梗阻率為28.3%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度應(yīng)激性尿失禁的發(fā)病率分別為13.8%、2.4%以及0.7%,直腸尿道瘺為0.7%。勃起功能的保存率為25.4%（在治療前具有勃起功能的患者中計算）。王?。?6］隨訪了25例接受調(diào)強適形放療的前列腺癌患者，早期胃腸道副反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉（18例）、便血（3例）及肛周疼痛（4例），7例無早期泌尿系副反應(yīng)，余患者早期泌尿系統(tǒng)副反應(yīng)為肉眼血尿，晚期副反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉（7例）和直腸出血（2例），無晚期泌尿系副反應(yīng)。由此可見，放療后HIFU挽救性治療，使相關(guān)的副反應(yīng)有所疊加，在HIFU挽救性治療時，需要權(quán)衡利弊，使提高患者生存率及生活質(zhì)量達到平衡。

3.3 HIFU重復(fù)治療前列腺癌。

HIFU是一種創(chuàng)傷小，可重復(fù)的治療手段，對于HIFU治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，可再次行HIFU治療。Berge等［27］隨訪了359例進行全前列腺HIFU治療的患者，其中130人（36.2%）進行了再次治療，其中首次HIFU術(shù)后及再次HIFU術(shù)后尿路感染的比例分別是10.8%及3.9%（P=0.009），膀胱頸切開在首次HIFU治療后比例為9.2%，而在再次HIFU術(shù)后比例為11.6%（P=0.2），再次HIFU術(shù)前后無漏尿的百分比分別為73.3%及55.1%（P＜0.001），勃起功能分析顯示，再次HIFU術(shù)前后勃起功能正常率分別為56.2%及56.0%（P=0.9）。再次HIFU術(shù)增加了尿道感染及尿失禁的副反應(yīng)幾率，但對膀胱頸梗阻及勃起功能障礙似乎沒有顯著影響，對于需要再次HIFU術(shù)的患者，治療應(yīng)充分考慮其并發(fā)癥。

4 展望

HIFU技術(shù)現(xiàn)已應(yīng)用于局限性前列腺癌的治療，其療效在世界許多國家也得到證明，HIFU已獲得美國食品及藥物管理局的三期臨床試驗許可。但HIFU在治療前列腺癌中還存在一些問題。HIFU治療前列腺癌處于初級階段，缺乏長期和規(guī)范的隨訪病例，在前列腺癌長期的治療中，長期療效沒有強力的相關(guān)證據(jù)。HIFU治療前列腺癌范圍缺乏病檢結(jié)果支持，目前治療前列腺癌多采用全前列腺消融，常分多次治療，治療時間較長。雖然目前前列腺癌治療仍是以內(nèi)分泌治療、前列腺癌根治術(shù)等為主導(dǎo)，HIFU技術(shù)也存在許多難題有待解決，但是，HIFU作為一種非介入性治療，創(chuàng)傷小，在挽救治療方面起著一定的作用。相信在未來HIFU在前列腺癌的治療中，會起到更積極的作用。

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