王成尉 菅敏玉

（首都醫(yī)科大學(xué)豐臺(tái)教學(xué)醫(yī)院麻醉科，北京 100071）

氟比洛芬酯用于顱腦手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果及凝血功能的影響

王成尉 菅敏玉

（首都醫(yī)科大學(xué)豐臺(tái)教學(xué)醫(yī)院麻醉科，北京 100071）

目的觀察不同劑量氟比洛芬酯（FP）注射液復(fù)合嗎啡用于顱腦手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及其對術(shù)后凝血功能的影響。方法選擇擇期行神經(jīng)外科開顱手術(shù)患者60例，術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛（PCA），隨機(jī)分為三組。嗎啡組（M組）：嗎啡30 mg；FP 1組（F1組）：嗎啡20 mg+FP 1 mg/（kg·d）；FP 2組（F2組）：嗎啡20 mg+FP 2 mg/（kg·d），每組各20例。手術(shù)開始前5 min，M組給予生理鹽水5 mL，F(xiàn)1、F2組給予FP 1 mg/kg。記錄PCA治療后4、16、24、48 h靜息和運(yùn)動(dòng)（張口、咬）狀態(tài)的VAS評(píng)分。采用血栓彈力圖（TEG）檢測麻醉前、術(shù)后24、48、72 h凝血功能狀態(tài)。結(jié)果鎮(zhèn)痛泵給藥后24、48 h F1、F2組（靜息、運(yùn)動(dòng)）VAS評(píng)分低于M組（P＜0.05），F(xiàn)1、F2組的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。麻醉前、術(shù)后24、48、72 h四組患者TEG結(jié)果參數(shù)R、K、ANG（α角）、MA（最大振幅）、CI（凝血指數(shù)）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后72 h F2組MA、CI下降。結(jié)論術(shù)中單次使用氟比洛芬酯1 mg/kg且術(shù)后PCA泵使用嗎啡20 mg復(fù)合氟比洛芬酯1 mg/（kg·d），用于顱腦手術(shù)患者鎮(zhèn)痛效果滿意且不影響凝血功能。

氟比洛芬酯；顱腦手術(shù)；患者自控鎮(zhèn)痛；凝血功能

非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有抗炎、止痛及解熱作用，神經(jīng)外科開顱手術(shù)患者應(yīng)用NSAIDs一直存在爭議，其主要原因是NSAIDs可能增加術(shù)后血腫的發(fā)生率[1,2]。氟比洛芬酯（flurbiprofen，F(xiàn)P）是一種新型NSAIDs類藥物，具有靶向作用，更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[3]。本研究擬觀察不同濃度的氟比洛芬酯注射液復(fù)合嗎啡持續(xù)泵注行開顱術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及其對凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇ASAⅠ～Ⅱ級(jí)全麻下?lián)衿谛猩窠?jīng)外科開顱手術(shù)患者60例，其中男28例，女32例，年齡20～60歲。隨機(jī)分為三組：嗎啡組（M組）、FP 1組（F1組）、FP 2組（F2組），每組各20例。排除標(biāo)準(zhǔn)：對氟比洛芬酯過敏，支氣管哮喘者；嚴(yán)重消化道潰瘍出血者；嚴(yán)重肝、腎及血液系統(tǒng)功能障礙者；排除術(shù)中出血＞1000 mL，術(shù)后48 h內(nèi)再次手術(shù)者。

1.2 麻醉及鎮(zhèn)痛方法

術(shù)前訪視，訓(xùn)練患者正確使用鎮(zhèn)痛泵和視覺模擬疼痛評(píng)分（visual analogue scale，VAS），簽署知情同意書。所有患者采用靜吸復(fù)合全麻。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)動(dòng)脈壓（BP）、心率（HR）、脈搏氧飽和度（SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射舒芬太尼3 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg。氣管內(nèi)插管后，調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，潮氣量（VT）8～10 mL/kg，呼吸頻率（F）10～12次/分，控制PETCO235～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。吸入七氟醚，維持MAC值0.5～0.8。根據(jù)麻醉深淺以瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min），丙泊酚3～4 mg/（kg·h），維持BIS值40～60。間斷追加羅庫溴銨0.3 mg/kg。術(shù)畢前30 min，停用七氟醚，分別緩慢靜注曲馬多1.5 mg/kg、托烷司瓊5 mg。術(shù)畢蘇醒，具備拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管，送回麻醉恢復(fù)室（post anesthesia careunit，PACU），開始患者自控鎮(zhèn)痛（Patientcontrolled analgesia，PCA）治療，均不使用負(fù)荷劑量。在PACU觀察至少1 h，Aldrete評(píng)分≥9返回病房或ICU。

患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵治療隨機(jī)分為三組。嗎啡組（M組）：嗎啡30 mg；FP 1組（F1組）：嗎啡20 mg+FP 1 mg/（kg·d）；FP 2組（F2組）：嗎啡20 mg+FP 2 mg/（kg·d）。生理鹽水預(yù)充至100 mL。背景劑量2 mL/h，追加劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。手術(shù)開始前5 min，M組給予生理鹽水5 mL，F(xiàn)1、F2組給予FP 1 mg/kg。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄PCIA治療后4、16、24、48 h靜息和運(yùn)動(dòng)（張口、咬）狀態(tài)的VAS評(píng)分（0分表示無痛，10分表示劇痛）。記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況：惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸困難等。

于麻醉前（T0）、術(shù)后24 h（T1）、48 h（T2）、72 h（T3）抽取肘正中靜脈血1 mL，行血栓彈力圖試驗(yàn)（thrombelastography，TEG）。TEG參數(shù)中，R反映凝血因子功能；K反映血凝塊強(qiáng)度達(dá)到某一水平的速率或動(dòng)力學(xué)特性，受凝血因子、纖維蛋白原、血小板數(shù)目和功能的影響；ANG（angle α，α角）反映血凝塊形成的速率；MA（maximum amplitude，最大振幅）主要反映血小板與纖維蛋白原結(jié)合時(shí)最大的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，主要反映血小板功能；CI（coagulation index，凝血指數(shù)）反映機(jī)體總的凝血狀態(tài)，高凝狀態(tài)時(shí)CI＞+3，低凝狀態(tài)時(shí)CI＜-3。

表1 術(shù)后48 h各時(shí)間點(diǎn)三組患者靜息/運(yùn)動(dòng)的VAS評(píng)分)

表1 術(shù)后48 h各時(shí)間點(diǎn)三組患者靜息/運(yùn)動(dòng)的VAS評(píng)分)

注：與M組比較，*P＜0.05

運(yùn)動(dòng)4 h 16 h 24 h 48 h 4 h 16 h 24 h 48 h M組（n=20） 2.0±1.1 2.3±1.4 2.6±1.6 1.9±1.4 2.4±1.4 3.1±1.5 3.6±1.6 2.6±1.5 F1組（n=20） 2.6±1.3 1.8±1.2 1.4±1.2* 0.8±0.7* 2.8±1.3 2.6±1.0 2.3±1.4* 1.5±0.9* F2組（n=20） 1.7±1.0 1.6±1.2 1.1±1.1* 0.9±1.0* 2.0±1.2 2.2±1.3 1.9±1.3* 1.6±1.2*組別 靜息

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。VAS評(píng)分、不同治療組進(jìn)行組間及組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)比較采用雙因素重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，用最小顯著差法（LSD法）進(jìn)行多重比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

三組患者年齡、性別、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。鎮(zhèn)痛泵給藥后24、48 h F1、F2組（靜息、運(yùn)動(dòng)）VAS評(píng)分顯著低于M組（P＜0.05），F(xiàn)1、F2組的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

三組患者TEG結(jié)果的各參數(shù)值均為正常范圍。各時(shí)間點(diǎn)的TEG結(jié)果參數(shù)R、K、ANG（α角）、MA（最大振幅）、CI（凝血指數(shù)）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MA、CI各時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)中，M、F1組術(shù)后均呈上升趨勢，而F2組在術(shù)后72h（T3）下降，且F2組的MA值（T3）低于基礎(chǔ)值（表2）。

表2 三組患者TEG指標(biāo)比較

表2 三組患者TEG指標(biāo)比較

指標(biāo) 組別 T0 T1 T2 T3 R(min) M組(n=20) 4.87±1.39 5.05±1.28 4.50±0.72 4.78±1.00 F1組(n=20) 5.34±1.20 4.83±0.87 4.58±1.07 4.70±1.12 F2組(n=20) 5.18±0.98 4.75±0.93 4.70±0.94 5.70±3.14 K(min) M組(n=20) 1.72±0.51 2.08±0.96 1.50±0.46 1.46±0.35 F1組(n=20) 1.95±0.63 1.73±0.46 1.47±0.27 1.52±0.26 F2組(n=20) 1.89±0.58 1.80±0.90 1.59±0.48 1.86±0.79 ANG(°) M組(n=20) 66.63±5.71 63.22±9.61 66.84±8.57 68.80±6.26 F1組(n=20) 63±7.39 65.02±7.25 66.76±6.58 68.91±2.50 F2組(n=20) 61.27±9.04 65.04±7.83 64.71±8.76 64.43±7.04 MA(mm) M組(n=20) 63.65±6.61 64.13±8.12 68.03±5.86 67.77±5.44 F1組(n=20) 63.91±6.80 65.05±6.20 67.54±4.91 67.13±4.51 F2組(n=20) 63.14±4.93 64.36±4.15 66.28±4.89 62.30±7.17 CI M組(n=20) 1.25±1.70 0.78±2.15 2.13±1.46 2.2±1.27 F1組(n=20) 0.66±1.89 1.37±1.41 1.88±1.06 2.00±0.89 F2組(n=20) 0.50±1.72 1.30±1.71 1.58±1.47 0.72±2.92

M、F1、F2組患者術(shù)后發(fā)生惡心、嘔吐的分別為11、6、5例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未見其他不良反應(yīng)。

3 討 論

理想的顱腦手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)具有不影響患者的意識(shí)狀態(tài)、瞳孔大小、顱內(nèi)壓、腦血流量及術(shù)后病情觀察，無不良反應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果好等特點(diǎn)[4]。目前普遍使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物行患者自控鎮(zhèn)痛（PCA），用量過大容易發(fā)生過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等。NSAIDs通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，干擾花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝，減少前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的合成，從而減少前列腺素的生物合成[5]，降低手術(shù)創(chuàng)傷后的痛覺過敏反應(yīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用而不影響患者呼吸、意識(shí)，被認(rèn)為用于顱腦手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛具有廣闊前景。但COX還可以促進(jìn)花生四烯酸到血栓素A2（TXA2）的轉(zhuǎn)化，TXA2是血小板聚集過程中重要的凝血因子。NSAIDs因?yàn)橐种芓XA2合成，干擾患者的凝血功能[6]。

氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類鎮(zhèn)痛藥，以脂微球?yàn)樗幬镙d體，靶向聚集在炎癥和損傷部位，減少外周至中樞傳入的傷害性感受，減輕中樞敏化[7]，降低痛覺感受器對傷害性刺激的敏感性，更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并且可增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，還具有不影響腦血流及氧合、不影響麻醉深度、不抑制呼吸等特點(diǎn)[8]。氟比洛芬酯在分子結(jié)構(gòu)中引進(jìn)了一個(gè)氟原子，由氟原子引起的獨(dú)特性能使其在同類藥物中作用較強(qiáng)，治療劑量小，從而具備強(qiáng)力的消炎、止痛功能，而將NSAIDs的不良反應(yīng)減至最低[9-12]。

目前靜脈鎮(zhèn)痛多采用阿片類藥物復(fù)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥，以增加鎮(zhèn)痛效果并減少不良反應(yīng)。大量術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究表明，NSAIDs的使用可以減少阿片類藥物用量，在聯(lián)合鎮(zhèn)痛中有重要的作用[10]。本研究中F1、F2組嗎啡用量減少，降低了術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率，鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于M組，而兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FP 1 mg/（kg·d）復(fù)合嗎啡20 mg用于開顱手術(shù)患者已經(jīng)達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。

氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果明確，但是否影響凝血功能，目前尚無TEG監(jiān)測的報(bào)道。TEG能實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、客觀地反映機(jī)體凝血狀態(tài)，因此廣泛的應(yīng)用于術(shù)中、術(shù)后患者凝血功能的監(jiān)測[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與嗎啡組相比，術(shù)中使用氟比洛芬酯1 mg/kg且術(shù)后PCA泵使用氟比洛芬酯1 mg/（kg·d）（F1組）、2 mg/（kg·d）（F2組）的TEG結(jié)果均處正常范圍，三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但F2組術(shù)后72 h的MA、CI值與另兩組不同，呈下降趨勢，即此時(shí)患者的血小板功能和凝血狀態(tài)下降，說明F2組的凝血功能受到影響。顱腦手術(shù)患者術(shù)后在多種因素共同作用下血液系統(tǒng)多呈高凝狀態(tài)，如絕對臥床；使用大劑量甘露醇脫水預(yù)防腦水腫；手術(shù)刺激興奮交感神經(jīng)，分泌大量腎上腺激素，后者為血小板聚集的誘導(dǎo)劑，可自發(fā)激活血小板，并增加血小板的敏感性和聚集功能[13]。凝血狀態(tài)受到影響的原因較復(fù)雜，所以為了患者術(shù)后安全，F(xiàn)1組對氟比洛芬酯的使用較為穩(wěn)妥。

本研究認(rèn)為，圍術(shù)期應(yīng)用氟比洛芬酯能為顱腦手術(shù)患者提供良好術(shù)后鎮(zhèn)痛并且不影響凝血功能，術(shù)中單次使用氟比洛芬酯1 mg/kg且術(shù)后PCA泵使用嗎啡20 mg復(fù)合氟比洛芬酯1 mg/（kg·d）安全、可靠。

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The Effects of Flurbiprofen on Postoperative Analgesia and Coagulation for Craniotomy Patients

WANG Cheng-wei, JIAN Min-yu
(Department of Anesthesiology, Capital Medical University Fengtai Teaching Hospital, Beijing 100071, China)

ObjectiveTo investigate the effects of different doses flurbiprofen (FP) combined with morphine on postoperative analgesia and coagulation for craniotomy patients.Methods60 patients scheduled for elective neurosurgery with patient-controlled analgesia (PCA) for postoperative analgesia. All patients were randomly divided into three groups with 20 each. Morphine group (group M): morphine 30 mg, FP1 group (group F1): morphine 20 mg+FP 1 mg/(kg·d), FP2 group (group F2): morphine 20 mg+FP 2 mg/(kg·d). Group M was given normal saline 5 mL and the other two groups were given FP (1 mg/kg) 5 min before surgery. The scores of VAS (rest and movement) were recorded at 4, 16, 24 and 48 h after the PCA treatment. The coagulation was measured at before anesthesia, 24, 48 and 72 h after surgery by thrombelastography (TEG).ResultsThe VAS scores at 24, 48 h after the PCA treatment of group F1 and F2 were lower than group M(P＜0.05). The VAS scores between group F1 and F2 showed no significant difference. The R, K, ANG (α Angle), MA (Maximum amplitude), CI (coagulation index) measured by TEG showed no significant difference among these three groups. The MA and CI declined at 72 h after the surgery in group F2.ConclusionThe intravenous infusion of FP 1 mg/kg before surgery and combined with PCA pump given morphine 20 mg and FP 1 mg/(kg·d) shows satisfactory analgesia effects and no effects on coagulation for neurosurgery.

Flurbiprofen; Craniotomy; Patient-controlled analgesia; Coagulation

R651.1

B

1671-8194（2014）14-0008-03