葉楓

·綜述·

發(fā)作性睡?。号R床表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制及治療手段的探討

葉楓

發(fā)作性睡病，又稱(chēng)發(fā)作性嗜睡癥，是一種較為罕見(jiàn)的睡眠障礙。臨床表現(xiàn)上，發(fā)作性睡病以經(jīng)典的四聯(lián)征為特點(diǎn)，即日間過(guò)度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒 （突發(fā)性肌張力喪失）；入睡性幻覺(jué)；睡癱癥?；颊吆苌儆兴穆?lián)征同時(shí)存在，通常表現(xiàn)為其中的一或幾種。發(fā)作性嗜睡癥分為兩型，一是伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病，二是不伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病，兩者在基因背景上有所不同，故以此作為分類(lèi)依據(jù)。研究表明，該病與下丘腦分泌素和改為人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）表型共同相關(guān)。發(fā)作性睡病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，多種睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn) （MSLT）和多導(dǎo)睡眠描記法（polysomnography），以及腦脊液下丘腦分泌素水平。目前，該病尚無(wú)有效的治療手段，現(xiàn)有的治療方法包括藥物治療、生活方式治療和中藥治療。本文主要探討發(fā)作性睡病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷、以及治療手段。

發(fā)作性睡??；下丘腦分泌素；多導(dǎo)睡眠描記法；γ-羥基丁酸鹽

發(fā)作性睡病，又稱(chēng)發(fā)作性嗜睡癥，是一種較為罕見(jiàn)的睡眠障礙。臨床表現(xiàn)上，發(fā)作性睡病以經(jīng)典的四聯(lián)征為特點(diǎn)，即日間過(guò)度睡眠伴有不可抗拒的睡意、猝倒 （突發(fā)性肌張力喪失）、入睡性幻覺(jué)和睡癱癥?；颊吆苌贂?huì)有四聯(lián)征的同時(shí)存在，通常表現(xiàn)為其中的一種或幾種。因其不典型的表現(xiàn)易與睡眠呼吸暫停綜合癥、癲癇、精神分裂癥等混淆，加之一些醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，臨床診斷率低。研究表明，該病與下丘腦分泌素和人類(lèi)白細(xì)胞抗原 （HLA）表型共同相關(guān)。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和睡眠實(shí)驗(yàn)。目前，該病尚無(wú)有效治療手段，現(xiàn)有的治療手段主要包括藥物治療，生活方式的治療和中醫(yī)中藥治療。

1 流行病學(xué)

發(fā)作性睡病的患病率總體較低，平均約為168～799／100 000人［1-2］。但因人種和地域不同，患病率有很大差別，在歐洲的患病率約0.02%～0.05%［3-5］，在伊朗的患病率極低，為0.000 2%［6］，在日本的患病率最高，約為0.16%～0.34%［2］?？梢?jiàn)該病可能與遺傳背景相關(guān)。在中國(guó)尚無(wú)確切統(tǒng)計(jì)，在香港小范圍的問(wèn)卷調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)患病率約在0.02%～0.034%［7］。但這些數(shù)據(jù)多根據(jù)臨床表現(xiàn)，沒(méi)有客觀的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，如多導(dǎo)睡眠描記法和多種睡眠潛伏期試驗(yàn)的支持，這可能導(dǎo)致調(diào)查結(jié)果會(huì)將一些臨床表現(xiàn)和發(fā)作性睡病相似的疾病，例如精神分裂癥、K leine-Levin綜合征、帕金森病等統(tǒng)計(jì)為該病。另一方面，睡眠醫(yī)學(xué)是一門(mén)新興學(xué)科，在很多國(guó)家都沒(méi)有得到普及和重視，又致該病的診斷率低?？傮w來(lái)看，對(duì)發(fā)作性睡病的流行病學(xué)尚無(wú)足夠認(rèn)識(shí)。發(fā)作性睡病在任何年齡都可發(fā)病，大多數(shù)患者在10到25歲之間表現(xiàn)出癥狀，40歲時(shí)有一個(gè)小的發(fā)病高峰［3，8］。年輕人的發(fā)病者通常以睡眠增加為最初的臨床表現(xiàn)，年齡較大的發(fā)病者以猝倒為主訴［9-11］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)作性睡病的男性發(fā)病率略高于女性，比例約為5∶1［1］。

2 病因

2.1 下丘腦分泌素 下丘腦分泌素是由下丘腦背側(cè)核團(tuán)分泌的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)，分為下丘腦分泌素1和下丘腦分泌素2兩個(gè)亞型，其功能與調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，進(jìn)食和獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)［12］。分泌下丘腦分泌素的核團(tuán)又向藍(lán)斑、乳頭體、中縫核和腹側(cè)背蓋投射，相應(yīng)地調(diào)控去甲腎上腺素、組胺、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調(diào)控中，多巴胺和組胺維持覺(jué)醒狀態(tài)，去甲腎上腺和5-羥色胺調(diào)節(jié)進(jìn)入快速動(dòng)眼睡眠期的時(shí)相［12，16］。下丘腦分泌素通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體激活它所支配的單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其缺乏會(huì)導(dǎo)致以上系統(tǒng)的功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致快速動(dòng)眼睡眠時(shí)相異常和過(guò)度睡眠［13］。1979年，F(xiàn)outz教授用小鼠建立了常染色體隱性遺傳的發(fā)作性睡病模型，該模型后來(lái)證實(shí)為下丘腦分泌素受體2的突變型［14-15］。最早有關(guān)人類(lèi)下丘腦分泌素缺乏與發(fā)作性睡病的相關(guān)報(bào)道見(jiàn)于2000年，西野教授在他的發(fā)作性睡病患者的腦脊液中未檢測(cè)出下丘腦分泌素，而對(duì)照組中的8位志愿者，均可檢出下丘腦分泌素［17］。重復(fù)實(shí)驗(yàn)均表明，在伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病患者中，下丘腦分泌素缺乏的患者占90%以上［12，18］。這引發(fā)了新一輪的探索，人類(lèi)中的下丘腦分泌素缺乏，主要源自下丘腦背側(cè)分泌下丘腦分泌素神經(jīng)元的丟失，而非受體基因的突變［19］。神經(jīng)元丟失造成的下丘腦分泌素缺乏，在人類(lèi)中與發(fā)作性睡病成高度相關(guān)性［20］。提示神經(jīng)元的丟失可能與神經(jīng)退行性病變?nèi)缗两鹕『桶⑵澓Ｄ∫粯?，存在炎癥反應(yīng)。

2.2 HLA表型與自身免疫性疾病 雖然多數(shù)發(fā)作性睡病為散發(fā)性，但仍有家族性發(fā)作性睡病的報(bào)告［21-22］。研究表明，患者的一級(jí)親屬有1%～2%的患病可能性，是普查人群中患病率的10到40倍［23］。表明發(fā)作性睡病與遺傳存在相關(guān)性。對(duì)病患家系與普通人群的DNA分析顯示HLA DQB1*0602（常伴HLA DR2 DRB1*1501）的表型與發(fā)作性睡病高度相關(guān)［24］。大于85%的伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病患者HLA DQB1 0602表達(dá)陽(yáng)性，另有一半的不伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病患者HLA DQB1 0602表達(dá)陽(yáng)性［25］。中國(guó)相關(guān)研究也表明，HLA-DQ相關(guān)的等位基因于發(fā)作性睡病有重要關(guān)聯(lián)［26］。但是在正常人群中，有12%～38%的人攜帶有該HLA表型［25］。這種情況類(lèi)似于HLA B27在診斷血清陰性的脊柱關(guān)節(jié)病中的作用，HLA表型單獨(dú)不能作為明確診斷發(fā)作性睡病的標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)作性睡病的發(fā)病具有與HLA表型有關(guān)以及青少年起病的特點(diǎn)，另外某些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明該病在應(yīng)用免疫抑制劑后可短期緩解，均提示自身免疫在發(fā)病機(jī)制中的重要作用［17，19-20，27-29］。近期研究結(jié)果也支持自身免疫性抗體的存在。研究發(fā)現(xiàn)一種自身免疫性葡萄膜炎的抗原（Trib2）在下丘腦分泌素能神經(jīng)元中也有高表達(dá)［30］，而酶聯(lián)免疫復(fù)合物分析顯示在患有發(fā)作性睡病的患者中，Trib2特異性抗體的滴度升高 （26.1%）遠(yuǎn)高于患有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者 （2.3%）［30-31］。另有研究顯示，白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因（TNF）受體p75均在患者血清中有升高［32-34］。因此，發(fā)作性睡病很可能是產(chǎn)生Trib2的一種自身免疫性疾病。然而這些細(xì)胞因子缺乏其自身特異性，故其與疾病的聯(lián)系有待進(jìn)一步探究。

綜上，產(chǎn)生下丘腦分泌素神經(jīng)元的缺失是發(fā)作性睡病，尤其是伴發(fā)猝倒的發(fā)作性睡病的原因，原發(fā)性缺失可能與Trib2相關(guān)的自身免疫性疾病，而各種造成下丘腦背側(cè)核團(tuán)受損的理化因素，例如外傷，血管炎，缺氧，腫瘤等均可造成一過(guò)性或持久性發(fā)作性睡病樣臨床表現(xiàn)［35］。

3 臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病臨床表現(xiàn)為典型的四聯(lián)征，即：1）日間過(guò)度睡眠伴有不可抗拒的睡意；2）猝倒（突發(fā)性肌張力喪失）；3）入睡性幻覺(jué)；4）睡癱癥?；颊卟⒉槐憩F(xiàn)全部癥狀，且部分癥狀與其他疾病有重疊。

其中，以日間過(guò)度睡眠最為常見(jiàn)，即突發(fā)的、無(wú)法控制的睡眠欲望和持續(xù)性困倦感。睡眠欲望的出現(xiàn)與常人相比，出現(xiàn)在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間，例如運(yùn)動(dòng)，與人交談和完成重要任務(wù)時(shí)，而在做單調(diào)的工作時(shí)，困倦更加強(qiáng)烈。這將會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、工作和學(xué)習(xí)。大多數(shù)患者認(rèn)為打盹有助于他們恢復(fù)精力，但是能維持的清醒時(shí)間通常很短。有趣的是，這些患者的總睡眠需求并不大于常人，是因?yàn)樗麄兊囊归g睡眠質(zhì)量非常低，反復(fù)覺(jué)醒造成的［35］。值得一提的是，多數(shù)患者與臨床工作者易把困倦與疲乏混為一談，并在病史里將兩者等同。必須指出，困倦是睡眠的欲望，在發(fā)作性睡病中是較為特征性的表現(xiàn)；而疲乏則與多種生理與病理原因相關(guān)，不具有特征性，而且感到疲乏的患者不一定有入睡的欲望。故困倦和疲乏不可混為一談。

在發(fā)作性猝倒的患者中，猝倒的發(fā)生常與激動(dòng)情緒相關(guān)，例如大笑、憤怒、驚恐和狂喜等［35-36］。發(fā)作時(shí)常為四肢或面部一組或幾組肌群對(duì)稱(chēng)性的喪失張力，患者在發(fā)作前常能感覺(jué)到先兆［37］。喪失張力的肌群可有轉(zhuǎn)移性，如從面癱轉(zhuǎn)為四肢癱，這種現(xiàn)象常被誤認(rèn)為癲癇發(fā)作。另外，一些輕癥患者可僅口述全身癱瘓，而無(wú)明顯可見(jiàn)的失張力表現(xiàn)，而肌力檢查正常。猝倒過(guò)程一般僅持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，也有患者可長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)肌張力無(wú)法恢復(fù)，這種情況被稱(chēng)為猝倒?fàn)顟B(tài)。在正常睡眠周期中，睡眠相從非快速動(dòng)眼睡眠轉(zhuǎn)化為快速動(dòng)眼睡眠的一個(gè)周期約為90 min。在快速動(dòng)眼睡眠期，藍(lán)斑和中縫核停止分泌去甲腎上腺素和5-羥色胺，腦電圖出現(xiàn)類(lèi)似覺(jué)醒的表現(xiàn)，除眼肌外的骨骼肌失去張力，眼球轉(zhuǎn)動(dòng)，夢(mèng)境產(chǎn)生。容易被喚醒。而發(fā)作性睡病的患者下丘腦睡眠調(diào)節(jié)中樞紊亂，類(lèi)似快速動(dòng)眼睡眠的表現(xiàn)可出現(xiàn)在患者睡眠或者覺(jué)醒的任何時(shí)刻，這即是睡癱癥。睡癱癥發(fā)作時(shí)，患者無(wú)法活動(dòng)四肢，無(wú)法睜眼，無(wú)法說(shuō)話(huà)，但仍處于清醒狀態(tài)，通常事后描述，他們都會(huì)形容這是 “非?？植赖慕?jīng)歷”同時(shí)伴隨睡癱癥的還有幻覺(jué)?；糜X(jué)的產(chǎn)生很可能和夢(mèng)境產(chǎn)生的機(jī)制類(lèi)似，目前并不清楚幻覺(jué)發(fā)生的原因。發(fā)作性睡病與另一種容易產(chǎn)生幻覺(jué)的疾病，精神分裂癥相比，發(fā)作性睡病的幻覺(jué)多在入睡或睡癱癥發(fā)作時(shí)發(fā)生，而且以視幻覺(jué)為主，而精神分裂癥的幻覺(jué)發(fā)生與睡眠并無(wú)關(guān)系，且以聽(tīng)幻覺(jué)為主。

4 臨床診斷

4.1 診斷依據(jù) 目前國(guó)際上對(duì)發(fā)作性睡病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，睡眠實(shí)驗(yàn) （包括多種睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn)和多導(dǎo)睡眠描記法）以及腦脊液下丘腦分泌素水平。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

4.2 多種睡眠潛伏期試驗(yàn)和多導(dǎo)睡眠描記法多種睡眠潛伏期試驗(yàn)是一種睡眠測(cè)試，主要用來(lái)測(cè)量患者的入睡時(shí)間和入睡出現(xiàn)之快速動(dòng)眼睡眠（SOREMS）。SOREMS即測(cè)量患者從開(kāi)始睡眠到出現(xiàn)快速動(dòng)眼睡眠的時(shí)間，如果小于15 m in，SOREMS在發(fā)作性睡病的患者中常見(jiàn)，而在正常人群中罕見(jiàn)。其具體測(cè)試方法是在日間每隔2 h安排患者20 min的睡眠，測(cè)量患者的入睡時(shí)間和SOREMS、SOREMS越短，說(shuō)明患者的困倦程度越高。若入睡時(shí)間短于8 m in，或SOREMS兩次，則有診斷價(jià)值［38］。多種睡眠潛伏期試驗(yàn)可以鑒別困倦所致的過(guò)度睡眠和非特異性的全身乏力。但必須指出的是，多種睡眠潛伏期試驗(yàn)并不具有特異性，入睡時(shí)間縮短和SOREMS出現(xiàn)，在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、不寧腿綜合征、Kleine-Levin綜合征和帕金森病中都可出現(xiàn)［39］。而且，做測(cè)試前失眠、服用安眠藥都會(huì)影響試驗(yàn)的結(jié)果。所以，多種睡眠潛伏期試驗(yàn)前一晚，患者必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室多導(dǎo)睡眠描記法，以檢測(cè)患者睡眠情況，提高診斷的特異性［40］。

多導(dǎo)睡眠描記法最初被用于診斷睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，包括對(duì)患者腦電圖、眼動(dòng)圖、肌電圖、心電圖、呼吸和通氣的監(jiān)測(cè)。旨在對(duì)患者的一般夜眠情況有比較全面客觀的了解，以排除其他睡眠障礙造成的過(guò)度睡眠，排除失眠等因素造成的多種睡眠潛伏期試驗(yàn)結(jié)果誤差。多種睡眠潛伏期試驗(yàn)和多導(dǎo)睡眠描記法為發(fā)作性睡病的診斷提供了客觀的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

5 治療

5.1 改變生活方式 治療發(fā)作性睡病，其主要目的是改善患者生活質(zhì)量，幫助患者融入社會(huì)。如前所述，發(fā)作性睡病的患者，普遍認(rèn)為小憩可以幫助他們恢復(fù)精力。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該建議患者與雇主溝通，有計(jì)劃的白天增加小憩時(shí)間，告知患者應(yīng)避免選擇從事長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)工作的行業(yè)，避免長(zhǎng)時(shí)間駕駛等等。但總體來(lái)說(shuō)，單獨(dú)調(diào)整生活習(xí)慣，對(duì)患者的幫助并不是很大，絕大多數(shù)患者仍需要藥物治療［37］。

5.2 西藥 發(fā)作性睡病的西藥，主要分為針對(duì)過(guò)度睡眠的治療和預(yù)防猝倒的治療，具體可選擇藥物見(jiàn)表2。

表1 2010年ICD-10發(fā)作性睡病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［38］

表2 發(fā)作性睡病的治療藥物

莫達(dá)非尼是目前較常用的藥物，被認(rèn)為對(duì)下丘腦控制的多巴胺能、組胺能及腎上腺素能神經(jīng)元均有刺激作用，以此來(lái)促進(jìn)覺(jué)醒狀態(tài)的維持［41］。每天治療劑量為100 mg～400 mg，分開(kāi)服藥效果好于一次性服藥［37］。主要不良反應(yīng)有口干、頭痛、焦慮、失眠等，超過(guò)67%的患者可耐受［37］。目前已被FDA（美國(guó)食品藥品管理局）批準(zhǔn)用于兒童。另一種常用藥物為γ-羥基丁酸鹽，用來(lái)預(yù)防猝倒的發(fā)生。研究表明，γ-羥基丁酸鹽與莫達(dá)非尼合用療效好于單用莫達(dá)非尼［42］。但由于其成癮性強(qiáng)，臨床上應(yīng)慎用，每日推薦量為9 mg。其他藥物都主要用于抗抑郁及抗帕金森病治療，在偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)作性睡病也有效。一般不作為首選，在患者合并有抑郁癥、帕金森病的情況下可考慮選用。目前一些正在開(kāi)發(fā)的新藥，以下丘腦分泌素拮抗劑作為拮抗劑，有望治療發(fā)作性睡病引起的過(guò)度睡眠［43］。

5.3 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，由于其辨證論治的特點(diǎn)，被廣泛運(yùn)用于各種疑難雜癥的治療。中醫(yī)認(rèn)為嗜睡是由于勞神過(guò)度，正氣虛衰，陰盛陽(yáng)虛，濕濁乘虛外侵，蒙蔽清竅所致，故治療應(yīng)正心醒睡，醒脾開(kāi)竅，補(bǔ)中益氣為主。正心醒睡，宜用遠(yuǎn)志，益智仁，石菖蒲水煎；醒脾開(kāi)竅，宜用熟地黃，菟絲子，鹿角膠，白術(shù)，茯苓等。此外，近期的一些針灸學(xué)研究也認(rèn)為對(duì)發(fā)作性睡病有一定的治療作用［44］。

6 結(jié)語(yǔ)

發(fā)作性睡病在人們的印象中是一種罕見(jiàn)的疾病，其發(fā)病機(jī)制未完全明了，不易診斷，而且目前尚無(wú)有效的治療手段。本文希望臨床和科研工作者對(duì)該病引起重視，理由有三：第一，我國(guó)是人口大國(guó)，雖然小樣本調(diào)查中僅有0.02%～0.034%的患病率，總患病人口也有數(shù)十萬(wàn)之多。由于我國(guó)目前對(duì)該病缺乏重視，無(wú)確切的患病率數(shù)據(jù)，而該病與基因背景相關(guān)，目前有明確流行病學(xué)數(shù)據(jù)的國(guó)家來(lái)看，日本發(fā)病率最高，因此，我國(guó)的實(shí)際患病率可能高于估計(jì)值。第二，發(fā)作性睡病嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，如不治療，很難正常工作和學(xué)習(xí)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸重視患者生活質(zhì)量的提高，發(fā)作性睡病也同樣應(yīng)該得到重視。第三，長(zhǎng)期以來(lái)，人們?cè)噲D解釋睡眠和做夢(mèng)的機(jī)制，常無(wú)疾而終。發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制，被認(rèn)為和中樞調(diào)控睡眠-覺(jué)醒的遞質(zhì)有關(guān)，從一個(gè)側(cè)面向我們揭示了各種遞質(zhì)在睡眠不同時(shí)相中的作用和相互關(guān)聯(lián)。這給我們留下了空間進(jìn)一步探索這個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生理作用機(jī)制，揭開(kāi)這一個(gè)謎團(tuán)，各種長(zhǎng)期以來(lái)人們探究的睡眠與記憶形成的機(jī)制，做夢(mèng)的本質(zhì)等問(wèn)題可能迎刃而解。

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Narcolepsy：review of clinicalm an ifestation，etiology，diagnosis and treatment

Ye feng. University of Nebraska Medical Center，E-mail：vivian.yeh90＠gmail.com

Narcolepsy is a rare neurologic sleep disorder characterized by a classic tetrad of excessive daytime sleep with irresistible sleep attacks，catalpexy（sudden bilateral loss of muscle tone），hypnogogic hallucination，and sleep paralysis.Not all symptoms are presented in all patients and thesemay vary in frequency and intensity over time.There are two distinct groups of the patients，ie，those having narcolepsy with catalepsy and those having narcolepsy without catalepsy based on the difference in genetic background.The exact cause of the disease remains unknown，however，there are significant evidences show ing thathypocretin deficiency and HLA haplotype both play integral roles.Diagnosis relies on patient history，and objective data gathered from multiple sleep latency test（MSLT），polysomnography，and serum levels of hypocretin.Currently，there is no cure for narcolepsy，and the presentmainstay of treatment is pharmacological treatment combined with lifestyle changes.A lso，traditional Chinesemedicine is considered to be helpful in our country.In this thesis，we w illmainly focus on the clinicalmanifestation，etiology，diagnosis and treatment of narcolepsy as discussed below.

Narcolepsy；Hypocretin；Polysomnography；γ-hydroxybutyric acid sodium

美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，E-mail：vivian.yeh90＠gmail.com