孫文玲等

【摘要】 口腔扁平苔癬（OLP）是最常見的口腔黏膜疾病之一，發(fā)病機制尚不明確，因其具有癌變潛能，WHO將其列為癌前狀態(tài)。研究表明，T淋巴細胞亞群與口腔扁平苔癬的發(fā)病密切相關(guān)。本文就輔助性T細胞與OLP、調(diào)節(jié)性T細胞與OLP、細胞毒性T細胞與OLP等研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 口腔扁平苔癬；T淋巴細胞亞群；細胞因子；Th1和Th2漂移學(xué)說；T細胞抵抗；反抑制

【中圖分類號】R758.65. 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）01-0226-01

口腔扁平苔癬 （oral lichen planus，OLP）是一種口腔黏膜炎癥性疾病，與自身免疫有關(guān)。OLP病損組織上皮下有淋巴細胞浸潤帶形成，主要由T淋巴細胞組成，且活化的T細胞常與受損的角質(zhì)形成細胞毗鄰，因此認為OLP為T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

T淋巴細胞來源于骨髓，在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，然后移行至外周淋巴組織，執(zhí)行特異性細胞免疫應(yīng)答。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OLP患者體內(nèi)存在T細胞亞群的改變，如Th1/Th2的平衡失調(diào)，調(diào)節(jié)性T細胞比例上升，CD4+T細胞和CD8+T細胞比例的改變等。本文就此方面的研究進展作一綜述。

1.輔助性T細胞（T helper cells，Th）

Th1細胞亞群主要分泌Th1型細胞因子：干擾素γ（Interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）；Th2細胞亞群主要分泌Th2型細胞因子：白細胞介素-4、6、10（Interleukin-4，6，10，IL-4，6，10）。

1.1 Th1型細胞因子

IFN-γ是最典型的Th1型細胞因子，其主要作用是通過上調(diào)MHC-Ⅱ類分子及黏附分子的表達，促進細胞毒性T淋巴細胞（Cytotoxic T lymphocytes，CTL）的活化，活化的CTL可產(chǎn)生大量的IFN-γ，形成連鎖反應(yīng)。Bai[1]等從基因水平上證實IFN-γ在OLP的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

TNF-α可刺激單核細胞產(chǎn)生IL-1，IL-6，TNF-α和趨化因子，并能促進Th細胞向Th1細胞分化。Khan等[2]通過免疫組化觀察發(fā)現(xiàn)在OLP病損局部，病損區(qū)域的上皮細胞同時表達TNF-α受體TNFR-1。故他們推測TNF-α可能通過與其受體的結(jié)合介導(dǎo)上皮細胞的程序性細胞死亡。OLP病損處T細胞分泌趨化因子RANTES，可激發(fā)肥大細胞脫顆粒作用，進而釋放TNF-α，而TNF-α可以進一步增加RANTES的分泌，這種“瀑布效應(yīng)”可能參與OLP的慢性發(fā)展過程[3]。

IL-8是一種在損傷和炎癥組織中所引起的宿主反應(yīng)中起到重要調(diào)節(jié)作用的細胞因子，它不僅可作為中性粒細胞的活化劑，亦可對中性粒細胞、T細胞和嗜堿性粒細胞起到重要的趨化作用。Rhodus等[4]分別在OLP患者的唾液和病損組織滲出液中檢測到IL-8增高，這表明，OLP病損部位和患者全身產(chǎn)生的TNF-α或IL-1β可能刺激了IL-8的產(chǎn)生，而IL-8又通過趨化作用引起更多的T細胞在OLP病損部位聚集。

IL-2可以促進CD4+T細胞、Th1細胞及CTL的活化、增殖，從而放大免疫效應(yīng)。

1.2 Th2型細胞因子

IL-4是最主要的Th2型細胞因子。研究發(fā)現(xiàn)IL-4在OLP病損處局部表達缺乏。IL-4可抑制Th1細胞形成，阻斷IFN-γ產(chǎn)生，也可削弱CTL的細胞毒效應(yīng)，這與OLP病損中IL-4缺乏所導(dǎo)致的結(jié)果是一致的。另外，IL-4可促進T細胞產(chǎn)生更多的IL-4，從而維持Th2細胞的分化狀態(tài)。

IL-6在OLP病損、血清和唾液中明顯升高[5]。多數(shù)學(xué)者認為IL-6在OLP中可能發(fā)揮雙重功能：一方面促進角質(zhì)形成細胞的增殖進而導(dǎo)致上皮增生，一方面對基底細胞的程序性死亡過程起到放大作用，另外還可能與T細胞浸潤和B細胞增殖有關(guān)。在Th細胞的分化過程中，IL-6起了重要的雙重作用：一是通過誘導(dǎo)IL-4基因表達促進Th2細胞的分化，二是通過誘導(dǎo)細胞因子信號抑制蛋白-1的表達抑制Th1細胞的分化.因此，IL-6是促進Th2分化的重要細胞因子。

IL-10在OLP中的研究不多。有研究發(fā)現(xiàn)，OLP患者血清IL-10升高，而IL-10能促進體液免疫、抑制細胞免疫，提示OLP存在細胞免疫的缺陷。國外研究發(fā)現(xiàn)，OLP患者外周血中的IL-10是下降的，認為OLP病損處抑制細胞毒性的免疫功能缺乏，導(dǎo)致外周血中IL-10下降[6]。

1.3 Th1和Th2漂移學(xué)說

近年來，Th1/Th2漂移在OLP發(fā)病機制中的作用逐漸被提出：絕大部分研究者認為OLP局部病損組織中以Th1型細胞因子占優(yōu)勢，而且Th1型細胞因子的產(chǎn)生可影響OLP病損組織Th2型細胞因子的分泌，而在OLP患者外周血中Th2型細胞因子起主導(dǎo)作用[7]。

然而，近年來有些研究呈現(xiàn)了不同的結(jié)果。Rhodus[5]發(fā)現(xiàn)在OLP組織滲出液中，TNF-α、IL-1β和IL-8等Th1型細胞因子與IL-6等Th2型細胞因子間的比值顯著低于正常組，推測在部分OLP患者中可能存在Th2型細胞因子占優(yōu)勢的免疫反應(yīng)。Tao[7]則觀察到在OLP唾液和病損組織中，Th1和Th2細胞各自的代表性細胞因子IFN-γ和IL-4的比值與正常組織相比均無顯著性差異，提示在OLP中可能存在Th1和Th2免疫反應(yīng)的共存現(xiàn)象。

2調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cells，Treg）

Treg是近年來發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制功能的T細胞亞群，在自身免疫性疾病的發(fā)生和維持機體免疫穩(wěn)態(tài)方面日益受到關(guān)注。

在OLP患者外周血中Treg比例上升[8]。由此表明，OLP患者免疫抑制功能增強，可能是機體的一種免疫調(diào)節(jié)機制：轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是Treg發(fā)揮作用的一個重要途徑，而OLP時CD8+T細胞表面無轉(zhuǎn)化生長因子-β受體（Transforming growth factor-β receptor，TGF-βR）表達[9]，致使CD8+T細胞對Treg敏感性降低，使Treg不能有效地發(fā)揮其抑制功能，即T細胞抵抗[10]。T細胞抵抗會引起機體Treg水平補償性升高，以加強對CD8+T細胞的抑制，糾正過度的細胞免疫。

Gershon等[11]發(fā)現(xiàn)機體存在一種被稱為“反抑制（contrasuppression，CS）”的免疫調(diào)節(jié)現(xiàn)象，能夠抑制機體的Treg功能。針對Treg細胞的CS主要涉及細胞因子IL-6和IL-12[12]。二者可以逆轉(zhuǎn)Treg細胞的抑制功能，使Treg細胞數(shù)量繼發(fā)性上升。

3細胞毒性T細胞

OLP上皮內(nèi)、上皮下淺表固有層大多數(shù)淋巴細胞為CD8+T細胞，且CD8+T細胞與凋亡的角質(zhì)形成細胞毗鄰；固有層的多數(shù)淋巴細胞為CD4+T細胞。在OLP病損早期，CD4/CD8比值上升；隨著病情的發(fā)展，黑角藻糖基轉(zhuǎn)移酶（fucosyltransferase，F(xiàn)ucT）-VII誘導(dǎo)T細胞歸巢[13]，致使以CD8+T細胞為主的大量T細胞在固有層聚集，CD4+/CD8+T細胞比值下降[12]，CD8+T細胞占優(yōu)勢。

在OLP病損組織中，CD8+T細胞表面無TGF-βR表達，即CD8+T細胞逃逸了TGF-β信號通路的負反饋抑制，在局部過度增殖、浸潤，可能通過以下機制引起角質(zhì)形成細胞的凋亡：（1）T細胞分泌的TNF-α與角質(zhì)形成細胞表面的TNFR-1結(jié)合。（2）T細胞表面的CD95L（Fas配體）與角質(zhì)形成細胞表面的CD95（Fas）結(jié)合。（3）T細胞分泌粒酶B，并通過穿孔素誘導(dǎo)形成的膜表面的小孔進入角質(zhì)形成細胞[14]。

4展望

OLP是一種由T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，Th1/Th2細胞漂移在OLP發(fā)病中的作用日益明顯。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡治療OLP：抑制OLP病損局部的Th1細胞以及OLP外周血的Th2細胞，已取得較好的療效。Treg可能與免疫抑制劑他克莫司的作用靶位有關(guān)。因此針對逆轉(zhuǎn) Th1/Th2漂移、以Treg為靶位的治療已成為OLP免疫治療的新熱點、新趨勢，這勢必會為OLP病因機制的研究以及治療找到新的思路。

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