張達(dá)坤，楊永和，蔡敏，鄺衛(wèi)紅

（1.海南省中醫(yī)院脾胃肝病科，海南 ?？?570203；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，廣東 廣州 510405）

利膽退黃方治療病毒性瘀膽型肝炎的臨床研究

張達(dá)坤1，楊永和1，蔡敏1，鄺衛(wèi)紅2

（1.海南省中醫(yī)院脾胃肝病科，海南 海口 570203；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，廣東 廣州 510405）

目的評價利膽退黃方治療肝膽濕熱型病毒性瘀膽型肝炎的臨床療效及安全性，便于臨床推廣運用。方法采用多中心、隨機對照平行研究，55例患者分為對照組(護(hù)肝降酶+熊去氧膽酸口服250 mg，bid)27例，治療組(對照組治療方案+利膽退黃方)28例，療程4周。觀察兩組患者的臨床疾病療效、中醫(yī)證候療效和肝功能指標(biāo)的變化。結(jié)果治療組在改善臨床疾病療效、中醫(yī)證候療效方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療組患者的總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)分別為(37.91±21.30)μmol/L、(23.70±18.49)μmol/L、(40.50±13.90)μmol/L、(64.30±17.80)μmol/L、(125.60±21.30)μmol/L，明顯低于對照組的(78.96±34.48)μmol/L、(66.40±30.28)μmol/L、(68.60±24.80)μmol/L、(90.10±27.80)μmol/L、(157.49±36.49)μmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療組患者的血、尿常規(guī)、腎功能以及心電圖等安全性觀測指標(biāo)均無異常，無因不良事件退出臨床研究。結(jié)論利膽退黃方治療肝膽濕熱型病毒性瘀膽型肝炎安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

禮單退黃方；病毒性瘀膽型肝炎；療效

病毒性瘀膽型肝炎的發(fā)病機制多為膽汁排泄不暢，歸屬中醫(yī)“黃疸”范疇，中醫(yī)辨證論治的運用對本病的治療有明顯的特色和優(yōu)勢，在實驗研究及臨床工作中證實運用利膽退黃功效的中藥治療瘀膽型肝炎效果明確[1-3]。利膽退黃方是依據(jù)張仲景《傷寒雜病論》中治療“黃疸”名方中茵陳蒿湯化裁而來，在治療瘀膽型肝炎方面顯示出較好的臨床療效。因此本研究通過隨機對照臨床試驗評價利膽退黃方對瘀膽型肝炎的療效和安全性，為其臨床推廣提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料病例來源于2010年7月至2013年9月海南省中醫(yī)院肝病科、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃科，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的急、慢性乙型病毒性肝炎(瘀膽型)住院患者65例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷符合2000年9月中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)會西安會議聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》中瘀膽型肝炎的診斷。中醫(yī)辨證屬于肝膽濕熱證(參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4])。年齡18～70歲，無合并肝性腦病、肝癌以及嚴(yán)重的心腦血管、內(nèi)分泌、肺、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或其他影響其生存的嚴(yán)重疾病。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除由乙醇中毒、藥物中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎、過敏體質(zhì)、妊娠、精神病、酗酒及吸毒者。

1.4 研究方法患者簽署知情同意書。采用簡單隨機法，先將要納入的患者依先后順序編號再從隨機數(shù)字表中的任意行作為起點，得到一個隨機數(shù)，依次取其表中的系列數(shù)字，與納入的患者編號配對，并列出樣本的隨機分配表格。以隨機表的奇數(shù)代表治療組，偶數(shù)代表對照組。共收集病例65例，治療組31例，對照組34例。治療過程中兩組共脫落10例，其中治療組脫落3例，對照組脫落7例。

1.5 給藥方案對照組給予還原型谷胱甘肽1.2 g，1次/d，靜滴；復(fù)方甘草酸苷注射液60 ml，1次/d，靜滴，口服熊去氧膽酸250 mg/次，2次/d。治療組則在對照組治療方案的基礎(chǔ)上同時口服利膽退黃方(由茵陳30 g、梔子10 g、生大黃10 g、赤芍30 g、郁金15 g、金錢草30 g、虎杖15 g等組成)。治療4周。

1.6 觀察項目(1)一般項目：姓名、年齡、性別、病程、既往史等；(2)療效性觀察項目：治療前及治療后分別觀察兩組的臨床癥狀、體征、肝功能，如總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(GGT)和堿性磷酸酶(ALP)等；(3)安全性觀察項目：在治療開始時及治療后檢查血、尿常規(guī)，心電圖，腎功能，記錄可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)將其種類、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、處理經(jīng)過等記錄于病例報告表，根據(jù)病情確定是否中止觀察。

1.7 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2000年9月中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)會西安會議聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》制訂。(1)臨床治愈：臨床癥狀消失，肝脾恢復(fù)正?；蚧乜s，肝區(qū)無明顯壓痛和叩痛，肝功能檢查恢復(fù)正常。不要求乙型肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)陰轉(zhuǎn)。(2)顯效：臨床癥狀消失，血清總膽紅素，肝功能正常。(3)有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素，肝功能改善幅度達(dá)原值50%以上。(4)無效：臨床癥狀改善不明顯，血生化檢查未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.8 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效∶中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效∶中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。中醫(yī)證候積分按尼莫地平法計算，即中醫(yī)證候積分=[(治療前積分一治療后積分)/治療前積分]×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法計量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗，采用非參數(shù)檢驗的單樣本K-S擬合優(yōu)度檢驗(1-Sample K-S Test)。如符合或近似符合正態(tài)分布，治療前后比較采用配對t檢驗，兩樣本均數(shù)比較用獨立樣本t檢驗，多個樣本均數(shù)比較用方差分析，不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗的秩和檢驗，治療前后采用兩相關(guān)樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗，兩組比較采用兩獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗。正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗及可比性檢驗顯著性水平=0.10，其他=0.05。統(tǒng)計軟件采用SPSS13.0 for Windows。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的可比性分析

2.1.1 兩組性別分布情況治療組男性21例(75%)，女性7例(25%)；對照組男性19例(70.4%)，女性8例(29.6%)，兩組患者的性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.149，P＞0.05)，具有可比性。

2.1.2 兩組年齡分布情況兩組年齡構(gòu)成經(jīng)秩和檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.061，P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者治療前的年齡構(gòu)成比較[例（%）]

2.1.3 兩組病程比較兩組病程比較經(jīng)秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.124，P＞0.05)，具有可比性，見表2。

表2 兩組病程比較（例）

2.1.4 兩組治療前的中醫(yī)證候積分基線比較治療組的中醫(yī)證候積分為(33.64±6.21)分，與對照組的(33.41±5.89)分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.144，P＞0.05)，具有可比性。

2.2 兩組臨床疾病療效比較治療組臨床疾病療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.251，P＜0.05)，見表3。

表3 兩組臨床疾病療效[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較治療組中醫(yī)證候療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.037，P＜0.05)，見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.4 治療前后兩組肝功能指標(biāo)變化比較治療后兩組均明顯改善肝功能指標(biāo)，治療組在改善患者肝功能水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 治療前后兩組肝功能指標(biāo)變化比較()

表5 治療前后兩組肝功能指標(biāo)變化比較()

注：治療后治療組各項肝功能指標(biāo)與對照組比較，1P＜0.05，2P＜0.01。

組別治療組(n=28) ALP(U/L) 214.30±61.28 125.60±21.301 5.072 0.043 211.17±59.13 157.49±36.49 4.069 0.047時間治療前治療后檢驗值P值對照組(n=27)治療前治療后檢驗值P值TB(μmol/L) 262.51±49.02 37.91±21.301 16.677 0.009 254.17±42.31 78.96±34.48 15.484 0.011 DB(μmol/L) 168.59±35.10 23.70±18.492 10.134 0.024 159.60±37.24 66.40±30.28 9.673 0.035 ALT(U/L) 162.51±36.02 40.50±13.901 11.496 0.021 158.70±34.27 68.60±24.80 11.159 0.021 GGT(U/L) 138.90±50.80 64.30±17.801 6.877 0.039 132.76±55.10 90.10±27.80 5.817 0.041

2.5 不良反應(yīng)治療過程中，治療組與對照組無一例患者出現(xiàn)血、尿常規(guī)、腎功能以及心電圖異常。

3 討論

膽汁淤積是乙型病毒性肝炎發(fā)病后期的重要病理過程，可導(dǎo)致不同程度的肝細(xì)胞損傷(包括壞死和凋亡)，誘發(fā)肝臟和膽道系統(tǒng)的炎癥及纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。許國銘[5]指出肝內(nèi)膽汁淤積病因包括病毒性、藥物性、酒精性、自身免疫性、遺傳性等，其中乙型病毒性肝炎感染者就已經(jīng)超過我國人口的10%。因此針對乙型病毒性瘀膽型肝炎進(jìn)行治療是非常必要的。西醫(yī)治療存在一定的局限性，用于膽汁淤積治療的藥物較少，目前比較公認(rèn)有效的有熊去氧膽酸(UDCA)[6]，雖然有一定的療效，但是也有相應(yīng)的缺陷，例如需要長期服藥，甚至終身服藥，長期服用后有可能會病情反復(fù)。近年來，中醫(yī)藥治療瘀膽型肝炎的療效已得到驗證[7-9]，其病因病機的研究從濕熱瘀積著手進(jìn)一步深入，認(rèn)識到其關(guān)鍵病機是膽汁排泄不暢，利膽退黃是基本治療法則，是提高臨床療效的途徑，可運用于瘀膽型肝炎病程的各個階段。

因此本課題從臨床上結(jié)合乙型病毒性瘀膽型肝炎患者濕熱瘀積的病因病機，治以利膽退黃、清熱利濕化瘀的法則，選用傷寒論治療黃疸的名方茵陳蒿湯加味治療本病。利膽退黃方由茵陳、大黃、梔子、郁金、金錢草、虎杖、赤芍等組成。茵陳為清熱利濕退黃之要藥，大黃導(dǎo)濕熱、瘀熱由大便而下，梔子引濕熱從小便而出，三者合用，前后分消，給邪以出路。赤芍涼血活血化瘀，以除血中瘀熱；郁金行氣以活血；金錢草利水退黃；虎杖利膽解毒、活血祛瘀利水，此三藥合用以增益清熱利濕，化瘀利膽之功。現(xiàn)代藥理研究證明[10-11]：茵陳能增加膽汁中膽紅素、膽固醇、固體物的排泄量；大黃、金錢草、虎杖皆具有促進(jìn)膽汁分泌與排泄的作用；梔子既能促進(jìn)血液中膽紅素迅速地排泄，亦能增加肝臟二磷酸腺苷-葡萄糖脫氫酶的活力，具有保肝作用；赤芍能改善肝的微循環(huán)，具有解痙利膽的作用。諸藥合用，共奏利膽退黃之功效。

我們的臨床研究顯示利膽退黃方對病毒性瘀膽型肝炎的治療取得了滿意的臨床療效。治療組在臨床疾病療效、中醫(yī)證候療效改善方面優(yōu)于對照組(P＜0.05)。本研究中治療組利膽退黃方可有效改善患者肝功能指標(biāo)，降低TB、DB、ALT、AST、ALP水平，優(yōu)于對照組(P＜0.05)，而且未出現(xiàn)明顯的毒副作用。

目前中醫(yī)藥治療瘀膽型肝炎的手段逐漸豐富，內(nèi)外并用，中西互補。但是已有的臨床研究還存在一些共同問題，如臨床報道多為回顧性研究，缺乏前瞻性研究，科研設(shè)計尚不嚴(yán)謹(jǐn)，診斷、療效判定標(biāo)準(zhǔn)并不規(guī)范統(tǒng)一，有些無對照組，資料重復(fù)性差，統(tǒng)計不完全，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度較小。故本課題研究通過合理的臨床研究設(shè)計和臨床試驗來評價利膽退黃方的療效，為其臨床應(yīng)用推廣提供了可靠的證據(jù)支持。

[1]蘭紹陽,佘世鋒.茵陳蒿湯對肝內(nèi)膽汁淤積濕熱證大鼠肝組織NTCP表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2012,23(3)∶279-283.

[2]蘭紹陽,佘世鋒.利膽退黃法對肝內(nèi)膽汁淤積濕熱證大鼠BSEP表達(dá)的影響[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,24(2)∶54-57.

[3]楊宗國,陳曉蓉,陸云飛,等.消黃方治療慢性乙型肝炎(濕熱瘀阻型)輕度黃疸的臨床療效[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(10)∶771-774.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社,2002∶146-147.

[5]許國銘.肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機制[J].中華消化雜志,2000,20(5)∶335-336.

[6]陸倫根.膽汁淤積性肝病的合理用藥[J].實用臨床醫(yī)藥雜志, 2007,11(5)∶1-3.

[7]宋發(fā)翠.通腑利膽法治療瘀膽型肝炎臨床體會[J].中醫(yī)中藥, 2007,45(13)∶96-97.

[8]王育群,林淑華,糜競?cè)A,等.37例淤膽型急性甲型病毒性肝炎的療效觀察[J].上海中醫(yī)雜志,1990,10(2)∶6-7.

[9]張菁云,周慶英,徐珠鳳.茵陳蒿湯為主治療肝內(nèi)膽汁淤積癥10例[J].浙江中醫(yī)雜志,2001,14(3)∶29-30.

[10]余傳隆,黃泰康,丁志遵,等.中藥辭海[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社,1996∶185-187.

[11]鄭虎占,董澤宏,余靖.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用[M].北京∶學(xué)苑出版社,1997∶126-128.

Clinical research on Lidantuihuang Prescription in the treatment of viral cholestatic hepatitis.

ZHANG Da-kun1,YANG Yong-He1,CAI Min1,KUANG Wei-Hong2.1.Department of Spleen and Stomach Diseases,Hainan Province Hospital of Chinese Medicine,Haikou 570203,Hainan,CHINA;2.Department of Spleen and Stomach Diseases,the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the change of B-type natriuretic peptide (BNP) in the old myocardial infarctionwith intraventricular block and the effect on the left ventricular function.MethodsA total of 255 patientswith old myocardial infarction were included in our hospital from January 2013 to November 2013, which were dividedinto intraventricular block group (57 cases) and non-intraventricular block group (198 cases) according to electrocardiographicQRS waves. The level of BNP were measured within 24 hours during hospitalization, and the left ventricularend diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) were observed in the two groupsduring hospitalization.ResultsThere was no significant difference in age, sex, hypertension, diabetes, NYHA gradingbetween the two groups (P＞0.05). Compared with non-intraventricular group, the level of BNP were higher,LVEDD were larger, and LVEF were lower in intraventricular block group (P＜0.05).ConclusionIt is indicated thatthe over secretion of BNP in old myocardial infarction patients with intraventricular block is involved in the left ventricularremodeling and affects the left ventricular function.

Lidantuihuang Prescription;Virus cholestatic hepatitis;Efficacy

R575.1

A

1003—6350（2014）19—2830—04

2014-03-26)

國家自然科學(xué)基金（編號：81173437）；國家“十二五”肝病臨床重點?？祈椖抠Y助[編號：瓊財社（2011）2435號]；廣東省中醫(yī)藥管理局資助項目（編號：2008143）。

張達(dá)坤。E-mail：12153702@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1115