瞿 鑌，王向東，劉繼峰，裘新民，劉克敏，沈 琳，葉喻劍，陳俊帆，許愛娥

（浙江省杭州市第三人民醫(yī)院，杭州310009）

一期或二期梅毒患者經(jīng)正規(guī)驅(qū)梅治療后6個月，甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）滴度不能下降4倍，排除再感染，提示治療失敗[1]。推測與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、機體免疫功能異常、人免疫缺陷病毒（HIV）感染或未及早治療有關。梅毒的任何階段都有可能發(fā)生中樞神經(jīng)病變，其臨床表現(xiàn)復雜多變，常不典型或無癥狀，未經(jīng)治療或感染持續(xù)存在可發(fā)生腦實質(zhì)的改變[2]。門診經(jīng)治療后TRUST滴度長期不下降的梅毒患者許多是體檢發(fā)現(xiàn),病期不明的潛伏梅毒，為了早發(fā)現(xiàn)，早治療，我們把驅(qū)梅治療后觀察TRUST滴度是否下降4倍的時間定為6個月,排除再感染，初次血清 TRUST 滴度≥1∶4，TRUST滴度下降低于4倍或再升高的患者行腰穿取腦脊液檢查。

1 資料與方法

1.1臨床資料 229例梅毒患者來自2011年7月—2013年6月本院皮膚科性病門診，否認其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，血TRUST和TPPA陽性,均曾按治療指南應用長效青霉素或普魯卡因青霉素驅(qū)梅治療至少1個療程，治療后6個月TRUST滴度不能下降4倍或升高，排除再感染。記錄其臨床資料，同時采集其腦脊液標本，所有患者檢查前均已獲知情同意。

1.2方法

1.2.1標本采集 常規(guī)腰穿，用無菌試管接取7 mL腦脊液，分別做腦脊液常規(guī)、生化、TRUST、TPPA、19S-IgM TPPA、VDRL、FTA-ABS檢查。IgG 指數(shù)=（腦脊液IgG/血清IgG）/（腦脊液白蛋白/血清白蛋白）。同一天抽取患者靜脈血5 mL，予血CD4+T細胞、血TRUST、TPPA、HIV、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒檢查。確診神經(jīng)梅毒患者行頭顱核磁共振（MRI）或計算機斷層掃描（CT）、眼科和耳鼻喉科檢查、腦電圖和精神心理衛(wèi)生測試。

1.2.2主要試劑和方法 TRUST試劑盒購自上海榮盛生物技術有限公司；TPPA試劑盒購自日本富士株式會社；VDRL試劑盒、淋巴細胞亞群均由美國BD公司生產(chǎn)；FTA-ABS試劑盒由愛爾蘭Trinity Biotech PLC生產(chǎn)。檢測參照試劑說明書和操作規(guī)程進行。

1.2.3數(shù)據(jù)分析 所有數(shù)據(jù)采用STATA12專業(yè)統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理，所得數(shù)據(jù)計量資料均以±s表示，兩樣本均數(shù)間比較用t檢驗，多組之間均數(shù)比較采用方差分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料相關分析采用秩相關分析。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者一般情況 229例患者平均（36.03±12.48）歲，以21～50歲性活躍人群為主，占82.09%，見表1。有35例確診為神經(jīng)梅毒，平均（47.13±11.92）歲；非神經(jīng)梅毒組194例，平均（34.08±11.55）歲，2組平均年齡差異有統(tǒng)計學意義（t=-6.06，P=0.000）。神經(jīng)梅毒組男23例，女12例；非神經(jīng)梅毒組男47例，女147例。2組性別差異有統(tǒng)計學意義（χ2=24.05，P=0.00）。神經(jīng)梅毒組以男性患者為主；非神經(jīng)梅毒組以女性患者為主。同性戀10例。酗酒3例，吸毒3例。合并疾?。航Y核病3例，甲狀腺炎10例，紅斑狼瘡5例，乙肝41例，丙肝2例，糖尿病4例，蕁麻疹5例，血液系統(tǒng)異常10例。新生兒梅毒2例，流產(chǎn)和死胎6例，不孕不育18例。

表1 不同感染組年齡分布情況 例

2.2神經(jīng)梅毒分型 有癥狀神經(jīng)梅毒20例，無癥狀神經(jīng)梅毒15例。有癥狀神經(jīng)梅毒：麻痹性癡呆5例，腦膜血管梅毒8例，視神經(jīng)梅毒2例，脊髓癆3例，心血管和腦膜血管梅毒1例，胃腸危象1例。腦電圖異常15例。MRI和CT檢查兩側(cè)腦室旁、顳頂葉缺血樣病灶4例，腦萎縮1例，雙顳頂葉異常信號灶2例。多發(fā)性腦梗死伴升主動脈夾層伴假腔血栓形成，主動脈關閉不全1例，肝功能異常2例。

2.3實驗室檢查

2.3.1外周血CD4+T淋巴細胞計數(shù) 神經(jīng)梅毒組（683.59±230.35）×106/L，非神經(jīng)梅毒組（753.21±268.63）×106/L，差異無統(tǒng)計學意義（t=1.42，P=0.15）。

2.3.2腦脊液白細胞計數(shù) 神經(jīng)梅毒組腦脊液白細胞計數(shù)（13.37±27.84）×106/L，非神經(jīng)梅毒組（2.13±4.72）×106/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=-5.25，P=0.00）。

2.3.3腦脊液蛋白定量 神經(jīng)梅毒組（50.57±32.83）g/mL，非神經(jīng)梅毒組（26.52±30.87）g/mL，差異有統(tǒng)計學意義（t=-4.20，P=0.00）。

2.3.4腦脊液IgG指數(shù) 神經(jīng)梅毒組（1．86±1．11）（正常值 0．30～0．77），非神經(jīng)梅毒組：（0．54±0．21），差異有統(tǒng)計學意義（t＝－15．37，P＝0．00）。

2.3.5HIV陽性6例

2.3.6初次血TRUST滴度與神經(jīng)梅毒關系 見表2。

表2 3組患者初次血清RPR滴度比較 例（%）

2.3.7腦脊液梅毒抗體檢查 以VDRL為金標準，計算另外4個實驗室指標的敏感性和特異性，陽性預測值和陰性預測值。見表3、4。

表3 35例神經(jīng)梅毒患者腦脊液試驗結果 例

表4 4個實驗室指標的敏感性和特異性，陽性預測值和陰性預測值 （%）

3 討論

神經(jīng)梅毒患者符合神經(jīng)梅毒診斷標準[3]：⑴無其他已知原因所致的符合神經(jīng)梅毒的臨床癥狀和體征；⑵非梅毒螺旋體抗原血清學試驗：陽性。梅毒螺旋體抗原血清學試驗：陽性。⑶腦脊液檢查：白細胞計數(shù)≥10×106/L，蛋白量＞500 mg/L，且無其他引起這些異常的原因。⑷腦脊液VDRL試驗或FTA-ABS試驗陽性。無條件做后兩項試驗時，可行RPR或TPPA試驗。無癥狀神經(jīng)梅毒指無任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，梅毒血清學試驗陽性并存在腦脊液實驗室檢查異常，且無其他引起這些異常的原因[3]。在對229例治療半年后TRUST滴度下降小于4倍或升高的梅毒患者進行腦脊液檢查后發(fā)現(xiàn)35例神經(jīng)梅毒，檢出率是15.28%。提示及時的腦脊液檢查可以減少神經(jīng)梅毒的漏診率。

雖然許多梅毒患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)被梅毒螺旋體侵犯，但并非所有患者均發(fā)生腦脊液異?；蛏窠?jīng)梅毒，神經(jīng)梅毒患者在不同的臨床階段，免疫應答反應不同，其原因尚不清楚。Marra等[4]利用梅毒動物模型發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)感染梅毒螺旋體后腦脊液出現(xiàn)白細胞升高，8周后下降，與之伴隨的是CD4+T淋巴細胞和γ-干擾素升高。有學者報道神經(jīng)梅毒患者腦脊液白細胞計數(shù)升高占82.7%[5]，而我們35例神經(jīng)梅毒患者白細胞計數(shù)升高者僅占20%（7/35）,在神經(jīng)梅毒感染早期或急性活動期白細胞可明顯升高，而我們的患者大部分病程不明并曾按潛伏梅毒治療數(shù)次。腦脊液蛋白定量和IgG指數(shù)升高2組之間有差異，但在正常人，腦脊液蛋白定量隨著年齡增加升高，大于65歲，腦脊液蛋白定量>60 g/mL也不認為一定是異常[6]。同時神經(jīng)梅毒組比非神經(jīng)梅毒組平均年齡要大，我們檢測結果腦脊液IgG指數(shù)敏感性100%、特異性0%，因此診斷神經(jīng)梅毒，腦脊液蛋白定量和IgG指數(shù)升高要排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，結合腦脊液其他檢查和年齡分析才有意義。免疫狀態(tài)影響TRUST滴度的下降,我們回顧資料發(fā)現(xiàn)部分患者伴HIV感染和自身免疫病。HIV抗病毒治療可以提高梅毒治療效果[7]。HIV患者CD4+T≤350×106/L和（或）TRUST≥1∶32增加神經(jīng)梅毒患病率[8]。我們的試驗發(fā)現(xiàn)初次血TRUST滴度≥1∶16，神經(jīng)梅毒患病率升高，初次血 TRUST 滴度 1∶4～1∶8，以潛伏梅毒為主。

神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)無特異性，迄今尚無診斷神經(jīng)梅毒的“金標準”。神經(jīng)梅毒的確診不能僅憑某一項試驗，VDRL檢測類脂成份，當梅毒抗體數(shù)量充足時，VDRL陽性，有時即使有神經(jīng)梅毒存在，在感染早期人體產(chǎn)生抗類脂抗原的抗體不足，腦脊液VDRL也可陰性，因此腦脊液的VDRL特異性高，但敏感性低。我們檢測腦脊液VDRL陽性率82.86%，但1例患者第一次檢測時腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白定量和IgG指數(shù)明顯升高，但VDRL陰性，按神經(jīng)梅毒治療3個月后復查腦脊液，炎性指標好轉(zhuǎn)，但VDRL和TRUST出現(xiàn)陽性,滴度都為1∶1。這例患者早期腦脊液標本剛好采集到，梅毒螺旋體早期感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何發(fā)生炎癥反應，還有待進一步隨訪檢測更多患者。有學者研究認為：CSF-TRUST可以作為CSF-VDRL的替代方法[9]；而Marra等[10]實驗發(fā)現(xiàn)腦脊液RPR有更高的假陰性。我們所發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)梅毒病例中腦脊液TRUST陽性率88.57%，VDRL陽性率82.86%，F(xiàn)TA-ABS陽性率100%，TPPA陽性率100%，IgG指數(shù)陽性率97.14%，白細胞升高陽性率20%。TPPA與FTA-ABS敏感性和特異性一致，與文獻報道類似[5]。VDRL檢測陽性率與TRUST接近，可能與我們選取的患者病期不明，晚期神經(jīng)梅毒患者比例高相關。推測在神經(jīng)梅毒晚期兩種試驗結果可能一致。神經(jīng)梅毒組FTA-ABS、TPPA和IgG指數(shù)敏感性高，在我們的使用中也證實了此點。腦脊液VDRL陽性更適合確診神經(jīng)梅毒，陰性不能排除神經(jīng)梅毒[11]，腦脊液FTA-ABS試驗陰性可用來排除神經(jīng)梅毒，綜合考慮其他檢測指標可以早診斷早治療，及時隨訪。

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