黃娟娟 陳睿 黃玲綜述 馬靜審校

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949(2014)06-0035-02

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)又稱胰島素敏感性下降，是指胰腺分泌的胰島素不能發(fā)揮應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)以滿足外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用、外周組織對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，引起血糖升高，胰島代償性增加胰島素分泌，出現(xiàn)高胰島素血癥。

糖尿病(diabetes)是一種與胰島素產(chǎn)生和作用異常相關(guān)、以高血糖癥為主要特征的代謝性疾病，隨著我國近年來人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國糖尿病患病率也呈明顯上升趨勢。流行病學(xué)研究表明，人群中約有25％的個(gè)體患有IR．而2型糖尿病(T2DM)患者中IR患病率超過80％。

研究表明IR是T2DM重要的發(fā)病機(jī)制之一，IR不是在T2DM患者DM期才出現(xiàn)，而是貫穿病程的發(fā)生和發(fā)展，治療IR巳經(jīng)成為預(yù)防、控制DM的關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)95例2型DM患者中有81例存在IR，判斷2型DM患者是否有IR，積極采取減輕IR的措施,可以減少2型DM患者并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后和提高生活質(zhì)量 ［1］。多年來，諸多學(xué)者圍繞IR的發(fā)生原因、發(fā)病機(jī)制和治療策略開展了研究，以揭示其與糖尿病的關(guān)系，并已從中發(fā)現(xiàn)了更多有效的治療靶點(diǎn)。

一IR的發(fā)生機(jī)制：

1、基因突變引起IR：

與I型糖尿病相比，T2DM的遺傳傾向更加明顯。IR與遺傳高度相關(guān)，從遺傳學(xué)角度講，IR是多種基因一定數(shù)量的突變遺傳所致。這些突變基因包括胰島素受體(InsR)基因、胰島素受體底物(IRs)基因、磷脂酞肌醇-3激酶(Pl-3K)基因等。

InsR是胰島素發(fā)揮作用的第一步，其基因也是研究IR的首基因。Almind等于1996年經(jīng)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明此突變可顯著降低Ins刺激的PI-3K的活性而致IR。Andreelli等發(fā)現(xiàn)，在Ins刺激下，單純肥胖者及健康人的PI-3KmRNA表達(dá)明顯增加，而T2DM患者的PI-3KmRNA的表達(dá)則無明顯改變。說明在T2DM患者中存在Ins調(diào)節(jié)的PI-3K基因表達(dá)缺陷［2］。

2、脂肪源性細(xì)胞因子引起IR

近年研究提示，脂肪組織產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-l)可能為引起全身性IR及日細(xì)胞分泌胰島素功能障礙的原因。

3、物質(zhì)代謝異常引起IR

T2DM及肥胖癥患者空腹血漿游離脂肪酸(FFA)較正常人高，且進(jìn)餐后抑制血FFA生成的能力也受損。在正常葡萄糖高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)中觀察到血FFA上升伴有IR出現(xiàn)。在脂肪細(xì)胞，長期高血糖還可通過激活PKC異型體使InsR和IRS絲氨酸殘基磷酸化而誘導(dǎo)IR。此外，高血糖還能強(qiáng)化葡萄糖代謝的己糖胺途徑而引起IR。可見長期高血糖與IR關(guān)系密切。

4、其他因素導(dǎo)致IR

胰島素受體蛋白酪氨酸激酶活性降低也可致IR；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常也可導(dǎo)致IR。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)為核受體超家族成員之一，PPARγ是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的特異性核轉(zhuǎn)錄因子，它還是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZDS)作用的靶分子，TZDS與PPARγ結(jié)合而發(fā)揮降血糖、降血脂及增敏Ins的作用。PPARγ基因突變或受其他因素如INF-γ下抑制亦可致IR［3］。

二T2DM的發(fā)病機(jī)制

Reaven等 ［4］通過多年研究曾提出一個(gè)IR引發(fā)糖尿病進(jìn)程的模式,即有糖尿病遺傳易感性的個(gè)體在疾病早期即存在IR。此種 IR主要存在于T2DM中，為胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成和葡萄糖氧化的缺陷，使 IR逐漸加重。為彌補(bǔ)胰島素作用的日益減弱、胰島細(xì)胞代償性的胰島素分泌增多，引發(fā)高胰島素血癥，但患者仍處于糖耐量正常(NGT)期。當(dāng)胰島細(xì)胞分泌胰島素不能完全代償時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)血糖水平的異常升高，提示病情加重，進(jìn)入糖耐量異常(IGT)期。當(dāng)疾病進(jìn)一步加重，胰島細(xì)胞因長期過度代償而衰竭 ，糖代謝進(jìn)一步惡化 ，血糖升高達(dá)到糖尿病水平 ，即視為臨床期糖尿病(DM)。

三胰島素抵抗綜合征(IRS)與T2DM

1、型糖尿病與IRS的關(guān)系: T2DM是IRS的一部分,它們共同的基礎(chǔ)是胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)存在如下一種情況時(shí):高甘油三酯血癥,低高密度脂蛋白血癥,高血壓及IGT,則患T2DM的危險(xiǎn)增加3.6倍,而當(dāng)以上四種情況同時(shí)存在時(shí),患糖尿病的危險(xiǎn)增加59倍。如果患糖尿病或出現(xiàn)葡萄糖耐量異常,又同時(shí)存在IRS的另外兩項(xiàng)特征,其患心血管病的危險(xiǎn)性將會(huì)明顯升高。

綜上所述，胰島素抵抗是T2DM發(fā)病機(jī)制的重要因素，T2DM的出現(xiàn)遠(yuǎn)比一般想象的要早，胰島素抵抗和高胰島素血癥的出現(xiàn)可以提示我們早期診斷T2DM。高血糖階段很有可能早于糖尿病臨床癥狀10年。

參考文獻(xiàn)

［1］ Davis BR, Piller LB, Cutler JA, et a.l Role of diuretics in the preventionofheart failure: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial［J］. Circulation, 2006, 113(18): 2201-2210.

［2］ Tomas E，Lin YS,Dagher Z,etc.Hyperglycemia and Insulin resistance: possible mechanism［J］.Ann N Y Acad Sci，2002,976:43-51

［3］ 楊禮彬,何光晏.檢測2型糖尿病胰島素抵抗的應(yīng)用［J］.Labeled Immunoassays&Clin Med，2006,13(4):254

［4］ Pederson O.Genetics of insulin resistance［J］.ExP Clin Endocrinol Diab,1999,107(2):113-118