洪芳德，王邦寧

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022）

抗血小板藥物研究進展

洪芳德，王邦寧

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022）

冠心病已成為危害人類健康的首要疾病，冠心病的發(fā)病機制比較復雜，研究表明，其發(fā)生發(fā)展與血小板過度活化關系密切。在正常的血液循環(huán)中，血小板為靜息狀態(tài)，而當血管內(nèi)皮損傷或是動脈粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)皮下的基質暴露，出現(xiàn)活化因子時，血小板將由靜息狀態(tài)轉為功能狀態(tài)，即血小板的激活；然后血小板粘附介導的血管性血友病因子（vWF）與血小板膜糖蛋白（GP）IB結合，形成vWFGP IB，在損傷處形成一層血小板膜，二級介質如二磷酸腺苷（ADP）與血小板膜上ADP受體相結合，從而改變血小板表面構型，形成GP11b／IIIa受體，血小板之間即可通過該受體與纖維蛋白原相互連接，即血小板的粘附與聚集［1］。其中導致血小板表面構型改變的物質稱為誘導劑，除ADP外，常見的還有血栓素A2（TXA2）、凝血酶、膠原、免疫復合物和某些藥物等?？寡“逅幬锟勺饔糜谄渲腥我画h(huán)節(jié)，以下將按不同的抗血小板機制介紹幾種目前臨床常用的抗血小板藥物。

1 血栓素A2（TXA2）抑制劑

阿司匹林是最為常見的抗血小板藥物，也是聯(lián)合用藥治療冠心病的基本藥物和第一選擇。血栓素A2 （TXA2）主要來源于各種組織中的前列腺素H合成酶（即COX-1和COX-2），環(huán)氧化酶-1（COX-1）表達于大多數(shù)細胞的內(nèi)質網(wǎng)，產(chǎn)生前列腺素，阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶-1，減少花生四烯酸合成前列腺素和血栓素A2，從而抑制血小板聚集［2］。一項分析表明，5個隨機試驗，涉及9 853名心血管疾病患者，給予低劑量阿司匹林（75～325 mg／d）治療，心血管復合終點事件風險降低了21%（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡）［3］。目前阿司匹林已作為抗血小板藥物治療的基礎，作為二級預防應用于高危因素者，缺血事件顯著減少，但出血風險增加［4］。臨床上亦有部分患者規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林，仍有缺血事件發(fā)生，稱為臨床阿司匹林抵抗。

2 二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑

ADP在血小板功能中發(fā)揮關鍵作用［5］，其受體有P2Y1，P2Y12，P2X1，臨床上主要針對P2Y12研究較多，見表1。

2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是一種口服的，不可逆轉的噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，其代謝活性產(chǎn)物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面P2Y12結合，從而抑制血小板聚集。研究表明聯(lián)合應用阿司匹林與氯吡格雷可顯著降低包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡的復合終點事件的發(fā)生，同時也增加了大出血的發(fā)生率，尤其對于年齡大于75歲的患者，但聯(lián)合組與單藥組相比，大出血發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學差異［6］。但氯吡格雷會受到以下限制，其一，作為前體物質，氯吡格雷需經(jīng)生物轉化至其活性代謝產(chǎn)物，故其最大程度抑制血小板出現(xiàn)在服藥至少6 h后；其二，氯吡格雷不可逆地與ADP結合，引起的血小板抑制逆轉緩慢，停藥后至少需要5 d血小板功能才能恢復。臨床試驗發(fā)現(xiàn)氯吡格雷對血小板的抑制具有個體差異性，部分患者常規(guī)服用氯吡格雷后，仍發(fā)生臨床缺血事件，稱為氯吡格雷抵抗，這可能與復雜的CYP2C19基因多態(tài)性及藥代動力學相關，導致不同個體間的可變性。針對臨床阿司匹林與氯吡格雷抵抗這一現(xiàn)象，一些新型抗血小板藥物的研發(fā)十分必要。

2.2 普拉格雷 普拉格雷是一種新型口服的，不可逆的噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體不可逆結合，從而抑制由ADP介導的血小板聚合作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性［7］。普拉格雷最大程度抑制血小板作用出現(xiàn)在服藥后約2 h，故其與氯吡格雷相比，它的激活更快速、有效，且不受CYP 2 C19抑制劑如奧美拉唑的影響，基因多態(tài)性也沒有影響普拉格雷。普拉格雷活性代謝產(chǎn)物PAM可在一定程度上抑制膠原誘導血小板聚集，降低峰凝血酶，增加滯后時間、凝血酶時間峰值。臨床研究表明，冠心病患者接受普拉格雷治療后，各時間點最大血小板聚集水平和血小板活性指數(shù)均顯著低于氯吡格雷［8］。與氯吡格雷相比，普拉格雷抗血小板聚集作用更好，主要表現(xiàn)在起效快，非應答率低，個體差異小。TRITON-TIMI38［9］研究中，普拉格雷聯(lián)合阿司匹林較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，可顯著降低復合終點事件的風險，但同時也顯著增加了大出血的發(fā)生率。

表1 三種P2Y12受體抑制劑的比較

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是一種新型口服的，可逆的非噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，相關研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集更有效力，較氯吡格雷更能降低冠心病患者發(fā)生心血管復合終點事件的風險。該藥的最大特點是起效快，作用時間短。因替格瑞洛不需要通過代謝形成活性代謝產(chǎn)物，服藥30 min后即可達氯吡格雷600 mg 8 h后血小板抑制作用，故較氯吡格雷優(yōu)勢在于，替格瑞洛可直接發(fā)揮作用，不需代謝活化，能快速產(chǎn)生抑制血小板聚集的效應；同時替格瑞洛與ADP為可逆性結合，停藥后血小板均可恢復功能。PLATO研究顯示，在阿司匹林基礎上，心血管復合終點事件在替格瑞洛組較氯吡格雷組降低33%，而嚴重出血發(fā)生率與氯吡格雷組無顯著差異［10］。因替格瑞洛的半衰期僅為12 h，故停藥后血小板功能可很快恢復，冠脈搭橋術前口服替格瑞洛，術前72 h即可安全停藥，而氯吡格雷和普拉格雷分別需要術前5 d，7 d［11］，但替格瑞洛因半衰期短，每天需服用2次，患者依從性可能不佳，另外，PLATO研究顯示替格瑞洛引起呼吸困難的發(fā)生率較氯吡格雷顯著增高。

3 糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制劑

糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制劑是一種強有力的腸外抗血小板藥物，可阻止纖維蛋白原介導的血小板聚合，主要應用于冠心病經(jīng)介入治療中。目前有以下三種藥物可用：阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。ISAR-REACT試驗中，在肌鈣蛋白陽性的NSTE-ACS接受PCI治療的患者中，相較于氯吡格雷，阿昔單抗可降低復合終點事件（11.9%和8.9%，P＝0.03）［12］，但出血發(fā)生率明顯增加。在冠心病患者中，應用替羅非班可阻止PCI術后血栓的形成，同時可減少70歲以上的患者死亡率及心肌梗死的發(fā)生率。有研究將普拉格雷（R-1 387 275 μmol／L），糖蛋白IIb-IIIA拮抗劑（阿昔單抗3 μg／mL或依替巴肽0.9 μg／mL），以及它們的組合，暴露于膠原蛋白和ADP中，然后評估標記血小板活化和促凝活性，得出結論為阿昔單抗和R-1 387 27在血小板活化、聚集和促凝的互補效應活動表明他們的結合使用，可在更大程度上比單一使用減少血栓的形成［13］。同時血小板膜糖蛋白也有vWF受體功能，在血小板聚集中，vWF與糖蛋白Ib之間的相互作用為新型抗血小板藥物的研究提供了一個新的目標，抗vWF如ARC1779，其抗血栓形成的療效已在一些臨床前和臨床研究中被證明［1］。但因糖蛋白11b／IIIa抑制劑均為靜脈給藥，患者的依從性較差。

4 凝血酶受體拮抗劑

凝血酶受體拮抗劑是一類新的抗血小板制劑，主要抑制凝血酶介導的血小板活化。其中Vorapaxar和Atopaxar是強效的、口服的、有競爭力的和選擇性的PAR-1拮抗劑。PAR-1介導的血小板活化主要促進病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小，故其在發(fā)揮拮抗作用的同時，引起出血風險降低。研究表明Vorapaxar聯(lián)合標準抗血小板（阿司匹林與氯吡格雷）較單純標準抗血小板治療，不增加出血事件，而圍手術期心肌梗死發(fā)生率降低61%［14］。J-LANCELOT實驗結果顯示Atopaxar與安慰劑相比，出血風險無明顯差異，但心血管復合終點事件呈降低趨勢［15］。目前對于這兩種藥物的有效性及安全性仍在進一步臨床研究中。

綜上所述，阿司匹林和氯吡格雷分別通過抑制血栓素A2和ADP誘導的血小板聚集，達到抗血小板的作用，在預防和治療冠心病方面已取得顯著療效。然而，缺血性事件的再次發(fā)生，提示患者對阿司匹林及氯吡格雷存在抵抗現(xiàn)象，目前仍在進一步研究中?？寡“逅幬锸且话央p刃劍，在降低心血管事件的同時，也帶來出血等風險，故選擇抗血小板戰(zhàn)略必須立足于平衡缺血和出血的綜合基礎上［16］，因此，如何確定既有效又安全的抗血小板治療已成為目前研究的熱點，上述新型抗血小板藥物的出現(xiàn)及應用將會為抗血小板治療開創(chuàng)新的前景。

［1］Bae ON.Targeting von Willebrand factor as a novel antiplatelet therapy；application of ARC1779，an anti-vWF aptamer，against thrombotic risk［J］.Arch Pharm Res，2012，35（10）：1693-1699.

［2］Tantry US，Mahla E，Gurbel PA.Aspirin resistance［J］.Prog Cardiovasc Dis，2009，52（2）：141-152.

［3］Berger JS，Brown DL，Becker RC.Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease：a meta-analysis ［J］.Am J Med，2008，121（1）：43-49.

［4］Baigent C，Blackwell L，Collins R，et al.Asprin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials［J］.Lancet，2009，373（9678）：1849-1860.

［5］莊旭琴，霍建麗，楊天宇，等.血小板ADP受體及其拮抗劑的研究進展［J］.藥物生物技術，2010，17（3）：278-282.

［6］Metha SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel sand asprin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention：the PCI-CURE study［J］.Lancet，2001，358 （9281）：527-533.

［7］Petersen KU.Relevance of metabolic activation pathways： the example of clopidogrel and prasugrel［J］.Arzneimittelforschung，2009，59（5）：213-227.

［8］Jakubowski JA，Payne CD，Weerakkodyg J，et al.Dose-dependent inhibition of human platelet aggregationg by prasugrel and its interaction with asprin in healthy subjects ［J］.Cardiovasc Pharmacol，2007，49（3）：167-173.

［9］Wivioa SD，Antman EM，Gibson CM，et al.Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet Inhibition with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38（TRITON-11MI38）［J］.Am Heart J，2006，152（4）：627-635.

［10］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

［11］馬文韜，顏紅兵.新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（11）：1217-1218.

［12］Kastrati A，Mehilli J，Neumann FJ，et al.Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment：the ISAR-REACT 2 randomized trial［J］.JAMA，2006，295（13）：1531-1538.

［13］Berny-Lang MA，Jakubowski JA，Sugidachi A，et al.P2Y12 receptor blockade augments glycoprotein IIb-IIIa antagonist inhibition of platelet activation，aggregation，and procoagulant activity［J］.J Am Heart Assoc，2013，2（3）：1-10.

［14］嚴曉偉.抗血小板藥物的研發(fā)進展［J］.中國循環(huán)雜志，2011，26（1）：4-5.

［15］Goto S，Ogawa H，Takeuchi M，et al.Double-blind，placebocontrolled phase II studies of the protease-activated receptor 1.antagonist E5555（atopaxar）in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease［J］.Eur Heart J，2010，31（21）：2601-2613.

［16］童程程，唐海沁.基層醫(yī)院老年患者抗血小板藥物應用分析［J］.中國臨床保健雜志，2013，16（3）：228-229.

R972.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.041

2013-11-01）

洪芳德，碩士在讀，Email：627262173＠qq.com

王邦寧，主任醫(yī)師，教授，Email：wangbangning＠m(xù)edmail.com.cn