路亞洲 姜 瑋 任艷萍 劉志宏 周丹娜 馬 辛

近年來，隨著重復經顱磁刺激(rTMS)治療精神分裂癥的 研究日益增多，越來越多的研究學者注意到，rTMS對精神分裂癥患者的認知功能缺陷有改善作用，并且不依賴于癥狀的改善［1-3］。本文通過隨機雙盲對照前瞻性研究來觀察20Hz rTMS對難治性精神分裂癥患者注意力和執(zhí)行功能的影響，以期為rTMS在臨床中的應用進一步提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 入組標準:2002年11月1日－2004年12月31日期間就診于北京安定醫(yī)院的門診和住院患者。年齡為18～60歲;男女均可;符合DSM－Ⅳ精神分裂癥診斷標準;患者在參加治療前已服用固定劑量的抗精神病藥≥2個月，癥狀無進一步改善;治療期間繼續(xù)服用原治療藥物，劑量不變;病人治療前經過常規(guī)體檢及實驗室檢查，包括心電圖和腦電圖檢查，均正常。排除標準:腦電圖有棘波者;嚴重心、肝、腎等軀體疾病者;酒、藥依賴者;孕婦及哺乳期婦女?；颊呋虮O(jiān)護人均簽署知情同意書參加此研究。

采用隨機數(shù)字表法，對入組患者分為兩組，一組接受rTMS真性治療(治療組)，另一組接受偽刺激治療(對照組)。32名患者均完成治療，其中治療組16例，男性6例，女性10例。平均(35.04 ±7.56)歲;受教育程度平均(4.29 ±1.31)年;病程平均(119.07±89.11)月。對照組16例，男性7例，女性9例;平均(37.08±9.78)歲，受教育程度平均(4.46±1.21)年，病程平均(120.49 ± 89.78)月。兩組患者在性別、年齡、受教育程度、病程等方面差異均無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 ①病例資料表:收集患者的社會人口學和臨床資料，包括患者性別、年齡、婚姻狀況、教育水平、職業(yè)、首次發(fā)病年齡、總病期、本次病期、首次發(fā)病情況、近一年來的社會功能狀態(tài)、疾病診斷分型、既往及目前治療情況等;②臨床癥狀評定:采用陽性和陰性癥狀評定量表(PANSS)評估臨床癥狀，評定時點為治療前和治療結束時。評定者共2名，職稱均為主治醫(yī)師，PANSS量表評分一致性檢驗為0.932。評定者對患者分組情況不知曉。

1.2.2 神經心理學測驗 選取持續(xù)操作測驗(CPT)和Wisconsin卡片分類測驗(WCST)。兩種測驗均在安靜的環(huán)境下及統(tǒng)一指導語的指導下在電腦上完成。具體如下:CPT共呈現(xiàn)200張圖片，其中50張動物圖形作為“靶刺激”圖片，要求檢查者在出現(xiàn)“靶刺激”圖片時按空格鍵作出反應。圖片呈現(xiàn)時間為400ms，刺激間隔時間為2400ms(包括呈現(xiàn)和等待反應時間)。統(tǒng)計指標包括:對靶刺激的反應時間(CPT1)，錯誤反應時間(即“打中”非動物圖形的時間，CPT2)，錯誤反應率(CPT3)，正確反應率(CPT4)，正確反應數(shù)(CPT5)，錯誤反應數(shù)(CPT6)。WCST共設128張卡片，按顏色－數(shù)量－形狀的循環(huán)順序分類，每次分類正確完成10張，則進入下一分類標準。分類標準、轉換順序及每個標準需正確完成的分類數(shù)，事先都不告訴受試者，受試者每完成一張卡片的分類后，電腦顯示分類的“正確”或“錯誤”，由被試者根據(jù)自己的理解和判斷完成整個測試。被試者正確完成共60張的分類后測驗結束;如不能正確完成要求的正確分類數(shù)，則在做完128張卡片后測驗自動結束。統(tǒng)計指標有:完成卡片的總數(shù)(WCST1)，正確分類的卡片數(shù)(WCST2)，堅持錯誤數(shù)(WCST3)，隨機錯誤數(shù)(WCST4)，完成的分類數(shù)(WCST5)。

1.2.3 rTMS治療方法 使用CADWELL公司生產的高頻磁刺激(HSMS)治療儀，線圈為9cm的滴狀形。rTMS治療參數(shù):頻率為20Hz;治療部位為雙背側前額葉，即線圈兩側為國際腦電圖電極放置方法的F3和F4位置;刺激強度為80%的運動閾值，運動閾值的測定部位為C3前0.5～1cm，強度自50開始，逐漸增加，直至觀察到對側上肢或手指抽動為止。rTMS治療時間:每天20分鐘，每分鐘40個刺激，連續(xù)10個工作日，共8000次刺激。rTMS偽刺激治療方法:治療部位、強度、頻率、次數(shù)同上，但線圈與顱骨垂直，這種方法使頭部皮膚有與rTMS治療時同樣的“敲擊樣”感覺，但由于磁場不會進入顱骨，從而不會對大腦皮質產生刺激。

1.3 統(tǒng)計處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件包進行分析，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗、方差分析等。

2 結果

2.1 20Hz rTMS和空白對照組治療前后CPT各項分值 見表1。治療前后及組間比較計量資料采用重復測量的方差分析，計數(shù)資料和率的比較采用卡方檢驗。結果顯示，20Hz rTMS對CPT各項指標的影響與空白對照組無差異，治療前后CPT各項指標比較差異無顯著性。

表120Hz rTMS治療組和空白對照組治療前后CPT各項分值比較()

表120Hz rTMS治療組和空白對照組治療前后CPT各項分值比較()

注:神經心理學指標縮寫意義:CPT1(對靶刺激的反應時間)，CPT2(錯誤反應時間)，CPT3(錯誤反應率)，CPT4(正確反應率)，CPT5(正確反應數(shù))，CPT6(錯誤反應數(shù))

治療前 治療后 治療組 vs.對照組 時間×組別CPT 治療組 對照組 治療組 對照組 F/χ2 P F P CPT1 580.780 ±49.040 647.670 ±42.960 583.990 ±44.090 594.360 ±96.200 1.794 0.199 2.284 0.1 130 ±2.530 0.027 0.871 0.148 0.706 50 CPT2 299.440 ±254.360458.020 ±306.920312.590 ±253.410349.780 ±297.640 ?0.292 0.596 0.476 0.500 CPT3 0.017 ±0.023 0.011 ±0.008 0.016 ±0.021 0.073 ±0.178 1.101 0.310 1.200 0.289 CPT4 0.908 ±0.934 0.706 ±0.210 0.932 ±0.064 0.748 ±0.217 1.626 0.221 0.117 0.736 CPT5 45.400 ±4.670 34.870 ±10.970 46.600 ±3.200 37.380 ±10.860 1.765 0.203 0.218 0.647 CPT6 2.600 ±3.440 1.630 ±1.190 2.400 ±3.130 2.

2.2 20Hz rTMS和空白對照治療前后WCST各項分值 見表2。治療前后及組間比較采用重復測量的方差分析。結果顯示，20Hz rTMS對WCST各項指標的影響與空白對照組相比，WCST5(完成的分類數(shù))治療組治療后增加，而對照組治療后降低，兩組相比有顯著統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。

表220Hz rTMS治療組和空白對照組治療前后WCST各項分值比較()

表220Hz rTMS治療組和空白對照組治療前后WCST各項分值比較()

注:①a 20Hz rTMS治療組和空白對照組治療前后比較有顯著性差異;②神經心理學指標縮寫意義:WCST1(完成卡片的總數(shù))，WCST2(正確分類的卡片數(shù))，WCST3(堅持錯誤數(shù))，WCST4(隨機錯誤數(shù))，WCST5(完成的分類數(shù))

治療前 治療后 治療組 vs.對照組 時間 ×組別65 121.22 ±20.33 0.358 0.557 1.495 0.236 WCST 2 54.42 ±21.82 53.89 ±23.43 65.17 ±20.51 63.56 ±20.93 2.551 0.127 0.007 0.933 WCST 3 24.92 ±16.50 29.44 ±17.93 24.75 ±20.13 28.89 ±14.48 0.005 0.945 0.001 0.970 WCST 4 30.50 ±23.56 30.56 ±25.64 15.92 ±11.41 28.56 ±22.99 2.041 0.169 1.175 0.292 WCST 5a 2.42 ±2.50 2.11 ±1.96 4.33 ±2.50 1.44 ±2.01 1.455 0.242 6.215 0.022 WCST 治療組 對照組 治療組 對照組 F/χ2 P F P WCST 1 108.50 ±29.46 113.44 ±22.40 105.83 ±20.*

3 討論

認知損害是腦功能障礙的表現(xiàn)形式，精神分裂癥患者存在廣泛的認知功能損害，涉及知覺、注意、學習記憶、言語、思維、推理以及執(zhí)行功能等認知過程［4-5］，可影響患者的日常生活功能，是影響患者社會功能康復和疾病預后的重要因素。

精神分裂癥的注意力缺陷與遺傳因素和功能結局有關。Eyler［6］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與正常對照相比，額下回皮質的反應降低，右側中央后回，右側顳中葉和左側小腦的反應增強，這說明與注意力有關的大腦系統(tǒng)可能與疾病的病理生理機制有關。Salgado－Pineda R［7］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在CPT活動中數(shù)個腦區(qū)活動降低，特別是右側背外側額葉和顳葉區(qū)域以及頂下回、丘腦的活動降低。這些研究均顯示精神分裂癥的注意力損害與這些區(qū)域有關。Heckers［8］發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行功能方面，健康對照組93%出現(xiàn)前額葉皮質內側的激活，而精神分裂癥組僅84%激活;在背側前扣帶回皮質激活方面67%的正常對照組有最大程度的激活，精神分裂癥患者僅為16%;這說明精神分裂癥患者的執(zhí)行功能與前額葉內側異常有關。

經顱磁刺激(TMS)是一種在腦的特定部位給予刺激的新技術，在某一特定皮質部位給予重復刺激的過程稱為重復經顱磁刺激(rTMS)。刺激頻率在1Hz或以下稱做低頻rTMS，1Hz以上稱做高頻rTMS。不同頻率及強度的rTMS對于運動皮層有不同的調節(jié)作用:高頻rTMS使大腦皮層的興奮性增加，低頻rTMS使皮層的興奮性下降［9］。

本研究選用高頻rTMS作用于患者雙背側前額葉，結果顯示，真性治療組與偽刺激組相比，明顯增加患者WCST的分類數(shù)，對患者CPT各項指標均無影響，說明改善了患者的執(zhí)行功能。兩組治療前后和兩組之間對患者注意力無影響，這和劉銳等［2］的研究結果相一致。推測與治療過程中，rTMS對治療部位和功能及解剖相連部位的大腦功能產生影響。本研究的刺激部位為雙背側前額葉，治療頻率為20Hz，因此，對患者雙背側前額葉起到了激活作用，通過這種激活作用改善了患者的執(zhí)行功能。由于注意力異常的神經基礎除涉及額葉外，還和頂葉、顳葉、小腦的功能異常有關，因此該治療方式未對患者的注意力產生明顯影響。需要指出的是，高頻rTMS未對患者的認知功能產生損傷作用。

由于本研究的患者人數(shù)偏少，在將來的研究中，應繼續(xù)擴大樣本量，進一步深入研究。同時，精神分裂癥的認知功能損害是多方面的，本研究僅選擇了注意力和WCST執(zhí)行功能，有一定的片面性。今后，需要擴大檢測認知功能指標的范圍，以全面探討rTMS干預對精神分裂癥患者的認知功能影響。并結合功能影像學和電生理等技術手段，為rTMS治療機制的探討以及認知功能障礙發(fā)病機制的探討提供依據(jù)。

［1］高志勤，余海鷹，金梅，等.重復經顱磁刺激對軍人慢性精神分裂癥患者陰性癥狀及認知功能的療效分析［J］.四川精神衛(wèi)生，2009，22(4):193-195

［2］劉銳，王繼軍，柳顥，等.重復經顱磁刺激治療對精神分裂癥認知功能影響的對照研究［J］.上海精神醫(yī)學，2008，20(5):257-260

［3］喬君，王學義.重復經顱磁刺激治療認知功能障礙的研究新進展［J］.中國健康心理學雜志，2012，20(7):1041-1043

［4］Goldberg T E，Kelsoe J R，Weinberger D R，et al.Performance of schizophrenia patients on putative neuropsychological tests of frontal lobe function［J］.J Neurosci，1988，42(1-2):51-58

［5］李玥，鄒義壯，李建明.精神分裂癥認知功能神經心理學評定的研究進展［J］.中國健康心理學雜志，2007，15(12):1118-1121

［6］Eyler L T，Olsen R K，Jeste D V，et al.Abnormal brain response of chronic schizophrenia patients despite normal performance during a visual vigilance task［J］.Psychiatry Res，2004，130(3):245-57

［7］Salgado － Pineda P，Junque C，Vendrell P，et al.Decreased cerebral activation during CPT performance:Structural and functional deficits in schizophrenic patients［J］.Neuroimage，2004，21(3):840-847

［8］Heckers S，Weiss A P，Deckersbach T，et al.Anterior cingulate cortex activation during cognitive interference in schizophrenia［ J］.Am J Psychiatry，2004;161(4):707-715

［9］Terao Y，Ugawa Y.Basic mechanisms of TMS［J］.J Clin Neurophysiol，2002，19:322-343