周璇 唐蘭芬 敖當(dāng)

隨著對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物的深入研究，其葡萄糖依賴性的降糖作用，胰島及心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，已逐漸被人們認(rèn)識(shí)。近年來，研究表明 GLP-1及其類似物具有腦保護(hù)作用。本文將對GLP-1及其類似物的腦保護(hù)作用作一綜述。

1 胰高血糖素樣肽-1及其類似物簡介

1.1 胰高血糖素-1 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）又稱為腸促胰島素，胰升血糖素樣肽-1，類胰升血糖素-1。是一種主要由分布于結(jié)腸和直腸的腸道L細(xì)胞分泌的含30個(gè)氨基酸的多肽類物質(zhì)[1-2]，通過與胰高血糖素樣-1受體（GLP-1R）結(jié)合而發(fā)揮作用，如促進(jìn)胰島素的合成和分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和新生、抑制胰高血糖素分泌、減少食物攝取、能延緩胃排空、以及增強(qiáng)外周組織的葡萄糖利用和減少肝糖輸出等[3]。臨床上已用于成年人2型糖尿?。―M-2）的治療。但是GLP-1在人體內(nèi)半衰期短，僅1～2 min即被二肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解而失去活性[4-5]，使得其生物學(xué)效應(yīng)受到很大限制。

1.2 利拉魯肽 利拉魯肽（Liraglutide）是人工合成的GLP-1長效類似物，是通過基因重組技術(shù)將GLP-1第34位的賴氨酸替換為纈氨酸，第26位增加一條棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈而形成。經(jīng)證實(shí)，利拉魯肽與人的GLP-1具有97%同源性[6]，具有GLP-1的各種生理作用，且半衰期長達(dá)13 h[5]。在歐洲，美國及我國已批準(zhǔn)上市，用于成年人DM-2的治療。近年來，研究表明利拉魯肽不僅具有降糖作用，還可通過血腦屏障[7-9]，與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮腦保護(hù)作用。目前，國內(nèi)外已有利拉魯肽腦保護(hù)作用的臨床前期研究。

1.3 Exendin-4 Exendin-4是 Eng和Raufman從一種美洲毒蜥蜴的唾液中分離得到GLP-1的類似物，親和力和生理活性都遠(yuǎn)大于GLP-1，它的氨基酸殘基與哺乳動(dòng)物GLP-1序列有52%的同源性[10]，在于N端第2位的甘氨酸（Gly）可抵抗血液中二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）的降解作用，入血后的半衰期較長約2.4 h。研究表明，Exendin-4是一種強(qiáng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。臨床上也已用于DM-2的治療。

2 GLP-1及其類似物的神經(jīng)保護(hù)特性

近年來，研究發(fā)現(xiàn)除了腸道分泌GLP-1外，大腦中也產(chǎn)生少量的GLP-1，尤其是孤束核、后極區(qū)、腦干尾部[11-16]。且GLP-1R不僅存在于胰島細(xì)胞中，在腎臟、心臟、胃、肺和周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域等都有表達(dá)[17]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1 R表達(dá)于下丘腦，海馬，皮層及小腦[16，18]。已有研究證實(shí)GLP-1及其類似物利拉魯肽，Exendin-4都可以通過血腦屏障[9，19]，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長、增值、修復(fù)及抑制凋亡、減輕炎癥反應(yīng)[20]。另外，GLP-1及其類似物可以改善記憶和大腦中的突觸可塑性[21]，增加腦血流量和提高認(rèn)知能力[22]。因此GLP-1及其類似物的神經(jīng)保護(hù)作用是它們極有可能成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。

3 GLP-1及其類似物的抗炎作用

事實(shí)上，GLP-1及其類似物不僅具有神經(jīng)保護(hù)作用，還具有抗炎效應(yīng)。研究表明，活化的星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與免疫，炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)GLP-1受體的表達(dá)。GLP-1治療可以預(yù)防內(nèi)毒素誘導(dǎo)星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子白介素-1（IL-β），而IL-β能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)凋亡相關(guān)信號(hào)及減慢神經(jīng)元的傳導(dǎo)[23]。Exendin-4在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中能減少大動(dòng)脈血管內(nèi)皮的單核細(xì)胞黏附，而且能夠預(yù)防由LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[24]，增加微血管的通透性。另外，有研究表明在大腦的慢性炎癥中，利拉魯肽除了可以減少大腦皮層、海馬齒狀回活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、大腦皮層的星形膠質(zhì)細(xì)胞外，還可減少促炎因子IL-β、IL-12p70、IL-6，以及亞硝酸鹽的含量[20]。這就表明GLP-1及其類似物可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥反應(yīng)。

4 GLP-1及其類似物腦保護(hù)作用的應(yīng)用

4.1 阿爾茲海默病 阿爾茲海默?。ˋlzheimer disease，AD）是最常見的癡呆類型，又稱為老年性癡呆， 是一種具有年齡相關(guān)性的以記憶力損害和進(jìn)行性的認(rèn)知障礙為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的疾病[25-26]。嚴(yán)重威脅著老年人的健康，也為社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為DM-2是阿爾茲海默病的危險(xiǎn)因素，AD患者也可能發(fā)展為DM-2，這兩者之間存在著一些相同的病理生理學(xué)特征，比如在AD患者的大腦灰質(zhì)中有淀粉樣蛋白-β（Aβ）過量集聚，而在DM-2患者的胰腺中有淀粉樣蛋白（IAPP）沉積，過早的細(xì)胞變性被認(rèn)為是這兩種疾病的共同特征[22]。最近，對胰島素受體、胰島素受體底物蛋白-1（IRS-1）的信號(hào)途徑的研究表明，AD的一些病理的特征和認(rèn)知缺陷可能是由于大腦的胰島素抵抗所造成，這種胰島素抵抗可能是由于Aβ沉積引起小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子抑制IRS-1的絲氨酸而形成[27]。因此，降糖新藥GLP-1及其類似物L(fēng)iraglutide及Exendin-4等用于AD的治療逐漸被人們所重視。最近的研究表明在阿爾茨海默病的APP/PS1的小鼠模型上，利拉魯肽可通過血腦屏障，防止損害記憶的形成和突觸可塑性，增加軸突數(shù)量，減少淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷，提高齒狀回的神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生[28]，減少氧化應(yīng)激和大腦的炎癥反應(yīng)[8]，利拉魯肽不僅能在阿爾茲海默病發(fā)展的早期發(fā)揮預(yù)防作用。在阿爾茲海默病晚期也有恢復(fù)效應(yīng)[29]。Exendin-4也被證實(shí)在AD的轉(zhuǎn)基因小鼠模型上有一系列神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[30]，它能夠減少小鼠大腦中的內(nèi)源性Aβ的水平，還能夠劑量依賴性的保護(hù)Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[31]。Exendin-4與GLP-1受體結(jié)合后，還能激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而催化ATP生成cAMP，提高胞內(nèi)cAMP水平，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，加快神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知能力。總而言之GLP-1類似物促進(jìn)突觸形成，神經(jīng)發(fā)生，細(xì)胞修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)，以及減少大腦中淀粉樣斑塊的作用使之能成為治療AD的新型藥物。

4.2 帕金森病 帕金森病（idiopathic Parkinson’s disease，PD）是一種以靜止震顫、肌張力增高、動(dòng)作遲緩及減少、姿勢不穩(wěn)為主要特征的錐體外系運(yùn)動(dòng)功能障礙性疾病。是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。PD的主要病理特征為選擇性黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失，而經(jīng)研究證實(shí)，在PD的動(dòng)物模型中，Exendin-4使合成多巴胺的相關(guān)酶類表達(dá)增加，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元和預(yù)防基底神經(jīng)節(jié)的多巴胺丟失[32]，如：在6-羥基多巴胺（6-OHDA）和內(nèi)毒素（LPS）構(gòu)建的PD大鼠模型上，Exendin-4可以減少苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠旋轉(zhuǎn)行為，增加基底神經(jīng)節(jié)的多巴胺水平，減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷[33]；在1-甲基-4-苯基-1， 2， 3， 6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的PD小鼠模型上，Exendin-4可以通過抑制黑質(zhì)紋狀體小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，基質(zhì)蛋白酶-3（MMP-3）的表達(dá)來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元[34]。另外，Exendin-4還能減少炎癥因子如TNF-α、IL-1β的釋放，減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷。也有研究表明，Exendin-4促進(jìn)PD小鼠大腦側(cè)腦室室管膜下層的神經(jīng)干細(xì)胞增生[35]?；谶@些臨床前期研究，GLP-1類似物極有可能為PD患者帶來福音。

4.3 腦卒中、腦缺血 腦卒中（Stroke）又稱腦中風(fēng)，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。又稱為腦血管意外。是指在腦血管疾病的患者，因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄，閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環(huán)障礙，臨床上表現(xiàn)為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。GLP-1類似物的抗炎效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)使它們有望成為治療腦卒中的新型藥物。在Wistar大鼠的腦卒中模型，Wistar大鼠經(jīng)過90 min的大腦中動(dòng)脈血流阻斷，再經(jīng)恢復(fù)血流1 h后，隨機(jī)分為利拉魯肽治療組，生理鹽水治療組。治療24 h后評估發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組與生理鹽水治療組相比外周學(xué)血糖水平并無明顯差異。利拉魯肽治療組大鼠的行為評分比生理鹽水組大大提高，腦梗死面積減少，活性氧代謝產(chǎn)物的誘導(dǎo)水平降低，大腦皮層的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）增加。這表明了利拉魯肽可以通過抗氧化應(yīng)激和上調(diào)VEGF對腦卒中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[36]。在Stroke的大鼠模型中，Exendin-4也被證明能減少大腦的梗死面積、改善行為障礙[34]，減少腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡、氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞活化后的炎癥反應(yīng)[37]。此外，在暫時(shí)性腦缺血（transient cerebral ischemia）的沙土鼠模型上，可觀察到Exendin-4治療后，海馬CA1區(qū)GLP-1 R表達(dá)增加。這些臨床前期研究表明，GLP-1類似物能有效的治療腦卒中，腦缺血。

5 展望

臨床前實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1類似物利拉魯肽、艾塞那肽除具有降糖作用外，還具有一系列神經(jīng)保護(hù)特性和抗炎特性，且因其降糖作用呈葡萄糖依賴性，很少發(fā)生低血糖事件，胃腸道反應(yīng)也較輕微。因此，GLP1類似物很有可能為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的治療開辟新的道路，目前其對于AD和PD的治療已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。但是其作用機(jī)制未完全清楚，還需要大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

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