張淼慈，哈敏文

遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧錦州 121000

培美曲塞或雷替曲塞聯(lián)合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤的療效與安全性觀察

張淼慈，哈敏文

遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧錦州 121000

目的 探討雷替曲塞或培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)的療效和安全性。方法 2010年1月- 2013年1月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科收治的36例失去根治性手術(shù)機會的MPM患者，隨機分為兩組，RP組18例接受雷替曲塞/順鉑方案，PP組18例接受培美曲塞/順鉑方案，比較兩組的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 RP組和PP組客觀有效率(22.2% vs 38.9%)、疾病控制率(72.2% vs 83.3%)、中位無疾病進(jìn)展生存期(5.0個月vs 5.5個月)和中位總生存期(11.2個月vs 11.8個月)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。雖然PP組血液學(xué)毒性發(fā)生率高于RP組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論 兩方案一線治療MPM的臨床療效相當(dāng)，對于無經(jīng)濟(jì)條件而接受培美曲塞或希望盡可能避免血液學(xué)毒性的患者，雷替曲塞/順鉑方案可作為優(yōu)選方案。

惡性胸膜間皮瘤；培美曲塞；雷替曲塞；順鉑

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)是一種起源于胸膜間皮細(xì)胞的惡性腫瘤，暴露在空氣中的石棉纖維是其發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素[1-2]。自20世紀(jì)50年代，石棉的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致其發(fā)病率和死亡率大幅度增加[3]。MPM侵襲性高、預(yù)后差，中位生存期＜12個月[4-5]。對于多數(shù)MPM患者，全身化療是唯一可能的治療選擇[6]。目前，培美曲塞/順鉑方案是其治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但培美曲塞昂貴的價格限制了其在臨床治療中的應(yīng)用。培美曲塞/順鉑治療MPM的Ⅲ期研究(Evaluation of Mesothelioma in a PhaseⅢTrial of Pemetrexed with Cisplatin，EMPHACIS)與歐洲癌癥治療研究組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)08983研究表明，培美曲塞/順鉑或雷替曲塞/順鉑分別與順鉑單藥相比，均可提高近3個月的生存期，且不影響生活質(zhì)量[7-8]。本研究比較雷替曲塞/順鉑或培美曲塞/順鉑治療MPM的療效及安全性，以期為MPM患者選擇個體化的治療方案提供參考。

資料和方法

1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)簽署知情同意書；2)經(jīng)病理組織學(xué)證實為MPM，不能行根治性切除的患者；3)存在單徑或雙徑可測量病灶；4)WHO行為狀態(tài)評分0 ～ 2分，年齡＞18歲，預(yù)期壽命＞12周；5)良好的肝腎功能和骨髓儲備；6)可獲得完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往接受過化療、放療或免疫治療；2)第二原發(fā)惡性腫瘤；3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；4)不能使用皮質(zhì)類固醇激素；5)不能應(yīng)用非甾體類抗炎藥。按以上標(biāo)準(zhǔn)，2010年1月-2013年1月在遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科共有36例失去根治性手術(shù)機會的MPM患者納入本研究。雷替曲塞/順鉑組(RP)18例，培美曲塞/順鉑組(PP)18例。兩組患者在年齡、性別、KPS評分、病理類型、臨床分期等方面分布平衡(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 MPM患者資料Tab. 1 Parameters of MPM patients included in this study (n)

2 治療方法 雷替曲塞/順鉑組：雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司)3 mg/m2，d1，靜脈注射＞15 min；后給予順鉑80 mg/m2，靜脈注射1 ～ 2 h，21 d為1周期。培美曲塞/順鉑組：培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)500 mg/m2，d1，靜脈輸注＞10 min；培美曲塞結(jié)束30 min后給予順鉑75 mg/m2，靜脈輸注＞2 h，21 d為1周期。為了減輕不良反應(yīng)，培美曲塞治療過程中必須補充葉酸、維生素B12及皮質(zhì)類固醇。每日口服葉酸400 μg，用藥前1周開始，直至化療結(jié)束后21 d；在用藥前1周肌肉注射維生素B121 000 μg，每9周重復(fù)1次；培美曲塞治療前1 d、當(dāng)天和治療后次日口服地塞米松4 mg，一日兩次，以減少皮疹的發(fā)生。兩組均給予標(biāo)準(zhǔn)的水化和止吐治療。

3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 每2個化療周期復(fù)查CT，評價近期療效，由不參加本研究的兩位醫(yī)師依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.0(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0，RECIST 1.0)獨立判斷療效。將近期療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。客觀有效率(objective response rate，ORR)= (CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為自患者接受化療至疾病進(jìn)展的時間?？偵嫫?overall survival，OS)定義為自患者接受化療至隨訪截止或死亡的時間。化療不良反應(yīng)參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。兩組臨床病理特征、近期療效及不良反應(yīng)采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法繪制OS、PFS曲線，生存差異采用Log-Rank法進(jìn)行顯著性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 近期療效 所有患者均接受2 ～ 8個周期的化療。兩組中均無CR。兩組ORR分別為22.2%、38.9%；兩組DCR分別為72.2%、83.3%。兩組近期療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 近期療效評價Tab. 2 Assessment of short-term effect (n)

2 遠(yuǎn)期療效 末次隨訪時間為2014年4月2日。RP組中位無疾病進(jìn)展生存期(median progressionfree survival, mPFS)為5.0個月(95% CI 3.129 ～ 6.871個月)，中位總生存期(median overall survival，mOS)為11.2個月(95% CI 8.705 ～ 13.695個月)。PP組mPFS為5.5個月(95% CI 2.797 ～ 8.203個月)，mOS為11.8個月(95% CI 7.226 ～16.374個月)。兩組mPFS及mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1，圖2。

3 不良反應(yīng) 兩組主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。PP組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率高于RP組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組間其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

圖 1 兩組患者的PFS曲線Fig. 1 Progression-free survival curves of two groups

圖 2 兩組患者的OS曲線Fig. 2 Overall survival curves of two groups

討 論

第三代抗葉酸新藥(培美曲塞或雷替曲塞)聯(lián)合順鉑是目前治療晚期惡性胸膜間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[9]。培美曲塞是一種新型多靶點葉酸拮抗劑，通過破壞細(xì)胞復(fù)制所必須的葉酸依賴性代謝過程抑制細(xì)胞復(fù)制[10]。體外研究顯示，培美曲塞是通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性發(fā)揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關(guān)鍵性葉酸依賴酶[11-12]。研究證實，與培美曲塞相比，雷替曲塞只特異性地抑制TS，導(dǎo)致脫氧尿嘧啶核苷酸生成脫氧胸腺嘧啶核苷酸減少，從而使DNA合成與修復(fù)所需的三磷酸胸苷減少[13-14]。

2003年，Vogelzang等[7]報道了多中心的培美曲塞Ⅲ期臨床研究。448例不能手術(shù)的MPM患者隨機分為培美曲塞聯(lián)合順鉑組(n=226)和順鉑單藥組(n=222)。培美曲塞聯(lián)合順鉑組在117例患者入組后加用葉酸和維生素B12以減輕培美曲塞導(dǎo)致的血液系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)。兩組mOS(12.1個月vs 9.3個月，P=0.020)、mPFS(5.7個月vs 3.9個月，P=0.001)、ORR(41.3% vs 16.7%，P＜0.001)均無統(tǒng)計學(xué)差異。2005年，Van Meerbeeck等[8]在JCO雜志上報道了EORTC的另一項Ⅲ期隨機研究(EORTC 08983)，這項研究招募了249例失去手術(shù)機會的MPM患者。患者隨機分為雷替曲塞聯(lián)合順鉑組(n=125)和順鉑單藥組(n=124)。兩組mOS為(11.4個月vs 8.8個月，P=0.048)有統(tǒng)計學(xué)差異，mPFS(5.3個月 vs 4.0個月，P=0.058)、ORR(23.6% vs 13.6%，P=0.056)無統(tǒng)計學(xué)差異。雷替曲塞聯(lián)合順鉑的毒性可以耐受。本研究中，RP組與PP組的mOS(11.2個月vs 11.8個月，P＞0.05)、mPFS(5.0個月vs 5.5個月，P＞0.05)，ORR(22.2% vs 38.9%，P＞0.05)均無統(tǒng)計學(xué)差異。mPFS和mOS數(shù)值略低于上述Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，可能與本研究樣本例數(shù)相對不足有關(guān)。

表3 兩組不良反應(yīng)Tab. 3 Adverse reactions of two groups (n, %)

雷替曲塞與培美曲塞均為抗葉酸制劑，且均能靶向抑制TS，都存在著劑量依賴性的血液學(xué)毒性和黏膜損傷。盡管預(yù)防性應(yīng)用葉酸和維生素B12可以減少培美曲塞導(dǎo)致的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率，但在本研究中發(fā)現(xiàn)的主要血液學(xué)不良反應(yīng)與預(yù)防性用藥無關(guān)，提示二者的差異可能是由于與雷替曲塞相比，培美曲塞同時還作用于葉酸代謝的另外兩個酶[15]。

兩方案在臨床療效相當(dāng)?shù)那闆r下，雷替曲塞/順鉑方案存在以下3方面優(yōu)勢：應(yīng)用該方案治療的患者無需補充葉酸及維生素B12來降低化療帶來的骨髓抑制及胃腸道不良反應(yīng)，使其在臨床應(yīng)用中更加方便，患者依從性更好；雷替曲塞/順鉑方案的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，對于老年或骨髓造血功能不良的患者來說更易耐受；該方案可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，雷替曲塞/順鉑方案一線治療惡性胸膜間皮瘤的臨床療效與培美曲塞/順鉑方案相當(dāng)，且安全性高、依從性好，對于無法承受培美曲塞治療費用或希望盡可能避免血液學(xué)不良反應(yīng)的患者，雷替曲塞/順鉑方案更有優(yōu)勢，更易被患者接受，可作為治療MPM的優(yōu)選方案。

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本刊對來稿中統(tǒng)計學(xué)符號書寫要求

本刊常用統(tǒng)計學(xué)符號書寫要求如下：

Efficacy and safety of pemetrexed or raltitrexed in combination with cisplatin as first-line chemotherapy for malignant pleural mesothelioma

ZHANG Miao-ci, HA Min-wen
Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China

HA Min-wen. Email: hmw2015@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of pemetrexed or raltitrexed in combination with cisplatin as first-line chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. Methods A total of 36 patients with malignant pleural mesothelioma who were not candidates for curative surgery admitted to Department of Oncology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University from January 2010 to January 2013 were randomly divided into RP group (n=18) and PP group (n=18). In RP group, raltitrexed in combination with cisplatin was applied, while in PP group, pemetrexed combined with cisplatin was administered. The efficacy and adverse reactions in two groups were observed and compared. Results No statistically significant differences were found in the objective response rate, disease control rate, median progression-free survival and median overall survival between RP group and PP group (22.2% vs 38.9%, 72.2% vs 83.3%, 5.0 months vs 5.5 months, 11.2 months vs 11.8 months, P＞0.05). The incidence of hematological toxicity was higher in PP group than in RP group, but no statistically differences in adverse reaction were found between the two groups (P＞0.05). Conclusion The clinical efficacy of the two regimens as first-line chemotherapy for malignant pleural mesothelioma is similar, raltitrexed/cisplatin is a preferred regimen for patients who can not afford pemetrexed or try to avoid hematological toxicity as much as possible.

malignant pleural mesothelioma; pemetrexed; raltitrexed; cisplatin

R 734.3

A

2095-5227(2014)10-1004-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.10.008

時間：2014-07-15 09:49

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140715.0949.003.html

2014-06-03

張淼慈，女，在讀碩士。研究方向：非小細(xì)胞肺癌的治療。Email: Cindy11@yeah.net

哈敏文，男，博士，主任醫(yī)師，主任。Email: hmw2015 @163.com