施瓦茲 德弗羅佐

2.美國德克薩斯大學

關于對住院危重糖尿病患者進行強化血糖控制的問題存在爭議。大部分采用胰島素治療的結果令人失望。在這次辯論中，我們主張使用GLP-1類似物，并將給出支持證據(jù)，它們能夠有效控制應激性高血糖，而且副作用很少，尤其是低血糖。

住院患者血糖控制不佳預示死亡率增加

無論是非危重內(nèi)科/外科患者還是在重癥監(jiān)護病房的患者，高血糖都是常見的癥狀，超過30%～50%的病人會出現(xiàn)這一癥狀。高血糖是院內(nèi)患者死亡率的獨立危險指標。不管有無糖尿病病史，甚至輕度血糖升高（空腹血漿血糖＞110mg/dL）都會導致經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的死亡率增加（3倍）。由于高血糖是不良結局的預測因子，因此理論上住院患者將受益于良好的血糖控制。

表1 GLP-1受體激動劑與胰島素的益處/風險對比

胰島素治療不能降低死亡率

在因急性心肌梗死（MI）住院的患者、外科重癥監(jiān)護病房（ICU）的患者和兒科ICU的燒傷患者中，高血糖患者應用胰島素改善高血糖后，一些研究顯示其與死亡率降低有關。然而，在ICU患者中，大多數(shù)研究未能證明胰島素強化治療對降低患者的死亡率存在任何好處，更有兩項在ICU患者中使用胰島素的大型隨機試驗被提前終止，原因是低血糖風險增加而缺乏獲益。低血糖是胰島素治療的一種嚴重并發(fā)癥，與不良預后有關。例如，低血糖對心血管系統(tǒng)有許多不利的影響，其中包括：1）QT間期延長；2）刺激兒茶酚胺釋放，它可以誘發(fā)心絞痛，導致心電活動異常，缺血性心電圖改變，誘發(fā)心律失常，并可能引起猝死。

在住院危重患者中，腸促胰素治療較單純使用胰島素有多重效益

GLP-1受體類似物產(chǎn)生了許多代謝作用，使他們在治療高血糖危重住院病人時有更多的吸引力。其優(yōu)點包括：1）葡萄糖濃度依賴性地刺激胰島素分泌從而防止低血糖發(fā)生；2）抑制胰高血糖素的分泌；3）促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，繼而抑制肝臟葡萄糖輸出；4）增強組織對胰島素的敏感性；5）對心血管危險因素的有利影響（降低收縮壓/舒張壓、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高敏C-反應蛋白、B型利鈉肽、炎性細胞因子和氧化應激）。此外，在非臨床研究中，GLP-1已經(jīng)顯示出存在降低心肌梗死面積的作用。

與此相反，在危重住院患者中胰島素的治療與無法接受的低血糖高發(fā)生率相關，還會加劇胰島素抵抗，并且對心血管危險因素和血管內(nèi)皮功能存在不利影響，不會降低心血管事件的發(fā)生，最重要的是不能改善死亡率。相比之下，對艾塞那肽數(shù)據(jù)庫中患者的薈萃分析顯示，心血管事件危險比為0.69（95% CI 0.46～1.04）。

腸促胰素的心血管益處

最近有綜述評估了腸促胰素治療的心血管益處，其中包括缺血性損傷后增強心肌存活力，在臨床前模型和人體中增加心臟收縮功能，冠狀動脈血管擴張，改善血管內(nèi)皮功能，增加鈉的排泄，防止高血糖損傷神經(jīng)細胞。艾塞那肽和利拉魯肽都表現(xiàn)出這些作用。

對伴或不伴糖尿病的急性心肌梗死患者進行72小時的GLP-1輸注，結果顯示左室射血分數(shù)顯著增加。左室功能的改善也已經(jīng)在充血性心力衰竭患者急性心梗后進行5周的GLP-1輸注后被觀察到。GLP-1輸注已顯示出可以改善冠脈旁路移植術患者和心梗后梗死區(qū)周圍心肌功能的恢復。GLP-1治療減少了對血管加壓藥的需求，降低了心律失常發(fā)生率，并改善術前和圍手術期的血糖控制（相比于對照組，盡管胰島素用量減少45%，但血糖控制更好，95 vs.140mg/L，P＜0.02）。其他研究報告心臟手術后有類似的結果。

β細胞功能、腸促胰素和應激性糖尿病

面對應激，身體會釋放反向調(diào)節(jié)激素（皮質(zhì)醇、胰高血糖素、兒茶酚胺、生長激素），從而導致肌肉中胰島素抵抗，刺激肝臟葡萄糖生成。兒茶酚胺還通過α腎上腺素能受體的激活削弱胰島素分泌，而糖皮質(zhì)激素發(fā)揮對胰島素分泌的強效抑制作用，并增強胰高血糖素分泌。糖皮質(zhì)激素也誘導β細胞凋亡，GLP-1可以通過PDX-1的表達，防止β細胞凋亡。更重要的是，這些應激激素會協(xié)同作用以提高血液中葡萄糖濃度。

在手術后和危重病人中通常會觀察到高胰高血糖素血癥，通過刺激肝臟葡萄糖生成導致糖耐量異常。此外，即便只是3天的生理性高胰高血糖素血癥也會導致外周（肌肉）組織嚴重的胰島素抵抗。GLP-1是胰高血糖素分泌的強抑制劑，并降低發(fā)生在術后患者中升高的胰高血糖素水平。GLP-1類似物也抵消類固醇激素對胰島素分泌的負面影響，并防止高血糖的發(fā)展。

在2型糖尿病患者大手術后，靜脈注射GLP-1顯示，胰島素分泌增加和胰高血糖素水平降低，進而血糖水平降低，而且并不引起低血糖發(fā)生。重要的是，在上述研究中，惡心，嘔吐等胃腸道副作用沒有明顯影響患者的生活質(zhì)量。在Müssig等和Sokos等的研究中，無任何病人出現(xiàn)惡心等消化道癥狀。

GLP-1受體激動劑在重癥監(jiān)護病房中的應用

在內(nèi)科/外科ICU危重病人治療中，使用GLP-1類似物是極有意義的，因為它們可以恢復正常血糖，而不會造成低血糖，并有潛在的心血管益處。在一項初步研究中，Marso等在心臟ICU內(nèi)40名成人靜脈內(nèi)注射艾塞那肽報道了較好的療效（注射0.05mg/min，30分鐘，隨后0.025mg/min）?；?.9小時，使血糖從199mg/dL降至140mg/dL并在以后的48小時中維持在這一血糖水平。血糖水平＜70mg/dL的并不常見。在糖尿病和非糖尿病患者行心臟（n＝12）和非心臟（n＝18）外科手術過程中，我們給予安慰劑（n＝10），低劑量艾塞那肽（0.27ng/kg min）和高劑量艾塞那肽（0.41ng/kg min）靜脈滴注，維持血糖水平正常并降低血糖波動。在手術開始后150分鐘，血糖的中位數(shù)分別為187mg/dL、144mg/dL和141mg/dl。沒有發(fā)生低血糖或在任何一組造成不利的影響。

我們已經(jīng)研究了對嚴重燒傷病人進行艾塞那肽每天兩次皮下注射，可以顯著減少胰島素的需要量。許多危重病人為了恢復正常血糖需要注射胰島素，且往往是大劑量。GLP-1類似物可安全地與胰島素聯(lián)合使用。因為糖尿病、非糖尿病及重癥患者常常需要注射胰島素，腸促胰素和胰島素可能需要進行聯(lián)合使用。Garber等人估計，在醫(yī)院里15%的低血糖是因為基礎胰島素治療，而85%是由于餐時胰島素治療。作者的經(jīng)驗認為，通過GLP-1類似物與基礎胰島素聯(lián)合，最大程度排除餐前胰島素治療，從而顯著減少低血糖的發(fā)生。

2型糖尿病的院內(nèi)治療

篩查糖尿病和高血糖

高血糖是危重、住院和手術患者死亡的獨立危險因素，在重癥病房和一般內(nèi)科/外科病房，胰島素目前是重癥患者在圍手術期的治療標準。從理論的角度來看，人們期望嚴格控制血糖，以改善這些危重患者的預后。然而，美國醫(yī)師學會建議，避免對危重病人進行胰島素強化治療，因為最近的研究未能顯示這種做法對發(fā)病率或死亡率有益，并且已經(jīng)證明副作用的發(fā)生率增加，特別是低血糖。這可能是疾病的進程如此嚴重的原因，它掩蓋了使用胰島素加強血糖控制在這些重癥患者中的益處。另外，強化胰島素治療相關的副作用可能會抵消其對發(fā)病率/死亡率的潛在益處。

胰島素治療引起低血糖的相關風險是有據(jù)可查的，其中包括交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，增加每搏輸出量和心肌耗氧量，心律失常，低鉀血癥和低磷血癥。減少這些副作用的頻率和嚴重程度的方法已經(jīng)研發(fā)。然而，胰島素治療的副作用，特別是低血糖的發(fā)生率仍然很高，并且是危重住院病人實現(xiàn)嚴格的血糖控制的一個障礙。

基于腸促胰素的治療

作為一個替代方法，我們建議危重患者采用腸促胰素治療（利拉魯肽，0.6～1.2mg/day皮下注射，或艾塞那肽，5～10mg bid，皮下注射），將血糖控制在90～130mg/dL范圍內(nèi)，同時避免低血糖。

下面的方法既簡單又實用。既往無糖尿病史的高血糖患者，即應激性糖尿病，在術前、圍手術期及術后或在ICU中起始使用腸促胰素治療，并在整個住院過程中繼續(xù)使用腸促胰素治療。已制定了一些治療住院患者高血糖的胰島素方案。如果有必要，腸促胰素治療可作為補充用于任何已發(fā)布的胰島素方案。腸促胰素療法有可能完全替代對胰島素的需求，降低基礎胰島素的用量，避免使用餐時胰島素，預防低血糖和減少血糖變異。對于先前使用胰島素的患者，GLP-1類似物的使用將減少胰島素用量甚至是完全停用，避免了對餐時胰島素的需求，降低了血糖波動。

對于糖尿病前期和口服降糖藥血糖控制很好的2型糖尿病患者，在接受心導管術或選擇性外科手術時，口服降糖藥（二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮）應使用到行手術/心臟導管插入的前一天。理想情況下，腸促胰素治療應在術前開始并在手術當天早上使用。術后大多數(shù)患者可以單獨使用腸促胰素治療。如果血糖過高（＞150～160mg/dL），可根據(jù)既定方案加用少量的胰島素。

胰島素治療的2型糖尿病患者應在手術當天或前一天晚上給予平時用量的基礎胰島素（甘精胰島素、地特胰島素），并在術前和術后給予腸促胰素治療，用法如前所述。

入院時血糖控制很差的糖尿病患者或是新發(fā)現(xiàn)糖尿病而手術不能推遲的患者，應啟動靜脈GLP-1或皮下注射GLP-1受體激動劑，并調(diào)整劑量以達到所期望的血糖控制水平（＜120～140mg/dL）。手術后，GLP-1受體激動劑治療應繼續(xù)，并且必要時加用胰島素治療。

在內(nèi)科/外科ICU中，過高的血糖——無論是既往診斷還是新發(fā)糖尿病患者亦或是繼發(fā)于應激誘導的高血糖，可以通過靜脈GLP-1輸注或GLP-1類似物皮下注射來控制而且不會引起低血糖。應激誘導的高血糖對GLP-1受體激動劑治療的反應很好。在起始GLP-1治療后，是否需要補充胰島素能夠被很快分辨。

盡管胃腸道副作用是GLP-1受體激動劑治療的一個潛在顧慮，但在前面提到的這些研究中，停用率很低。在接受艾塞那肽治療的非糖尿病個體中，惡心發(fā)生率可通過使用昂丹司瓊或胃復安來降低。

結論

基于危重、住院患者血糖控制的病理生理學原理，我們認為治療的目的是實現(xiàn)血糖最佳控制同時減少低血糖的發(fā)生。然而，積極使用胰島素控制血糖，對發(fā)病率/死亡率的有利的一面一直難以被證明，并可能被副作用所抵消，尤其是低血糖。我們相信，實現(xiàn)理想的血糖控制同時又將低血糖風險最小化，這仍然還只是一個治療的目標。在這次辯論中，基于臨床資料的不斷積累，我們建議住院的高血糖危重病人應選擇GLP-1受體激動劑來替代胰島素治療，其優(yōu)勢有以下幾點：1）葡萄糖濃度依賴性地促進胰島素釋放和抑制胰高血糖素分泌，從而最大限度地減少低血糖的發(fā)生；2）有能力扭轉(zhuǎn)應激（胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素）所誘導的高血糖；3）具有減少心血管相關事件發(fā)生率的潛力（見表1）。

雖然相當多的證據(jù)支持在高血糖危重住院患者中使用GLP-1受體類似物，但今后仍需要開展精心設計的前瞻性研究來對這些藥物與胰島素進行比較，以確認其療效和安全性。