阿姆皮埃羅斯科瑞考斯基

胰島素治療已經(jīng)證明了自己，應(yīng)被作為治療的基石

阿姆皮埃羅斯1科瑞考斯基2

據(jù)報(bào)道，高血糖癥在伴有或不伴有糖尿病病史的內(nèi)外科住院病人中占三分之一。在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）或者心臟手術(shù)后的病人中發(fā)生率更高，高達(dá)80%。以前認(rèn)為這是與住院治療中急性潛在疾病相關(guān)的附帶現(xiàn)象，然而現(xiàn)在則把高血糖癥看作是引起伴有危重或非危重疾病的患者不良后果的一個(gè)“貢獻(xiàn)者”，即能引起更高的死亡率和某些特殊疾病的患病率。

使用胰島素將血糖控制在一個(gè)合理的范圍內(nèi)的方案能夠降低患病率和死亡率。在ICU的危重病人中，通過(guò)靜脈輸注(IV)胰島素使血糖達(dá)標(biāo)是一個(gè)更好的選擇。由于靜脈輸注胰島素半衰期短，我們可以快速的調(diào)整用藥劑量去適應(yīng)危重病人胰島素敏感性的不同。對(duì)于大多數(shù)ICU的病人來(lái)說(shuō)，胰島素輸注起始治療的血糖水平應(yīng)不超過(guò)10.0mmol/L(180mg/dL)，一旦靜脈輸注胰島素治療開始了，血糖水平應(yīng)維持在6.1～10.0mmol/ L（110～180mg/dL）。對(duì)于那些非ICU的病人來(lái)說(shuō)，最近的指南推薦皮下（SC）注射胰島素為更好的治療方式。對(duì)于2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案包括長(zhǎng)效或中效胰島素聯(lián)合短效或速效胰島素類似物，相比于單純使用可調(diào)量性胰島素持續(xù)輸注裝置，該方案控制血糖更安全有效，并能減少傷口感染、肺炎、菌血癥、急性腎衰、呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率。

胰島素治療改善血糖控制與應(yīng)激性高血糖相關(guān)的激素和前炎癥因子異常的改善有關(guān)，這些因素包括反向調(diào)節(jié)激素和前炎癥轉(zhuǎn)錄因子的減少，可能還包括活性氧生成的減少。胰島素治療通過(guò)刺激一氧化氮的釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的表達(dá)引起血管舒張。胰島素介導(dǎo)的脂解作用的抑制降低了循環(huán)中的游離脂肪酸水平，具有改善胰島素敏感性的作用，同時(shí)還能抑制血小板聚集，減少血栓形成。醫(yī)院中胰島素治療中擔(dān)心的主要問(wèn)題是低血糖，這已經(jīng)在以將血糖控制到接近正常水平（80～110mg/dL）為目標(biāo)的研究中被觀察到。這種擔(dān)心促使我們探索住院患者不引起低血糖的血糖管理的替代治療方法。

天然GLP-1和GLP-1受體激動(dòng)劑在內(nèi)外科住院患者中的使用

和具有堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支撐的住院患者使用胰島素治療相比，只有極少數(shù)的研究去調(diào)查胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)在住院患者中的使用。這些研究大多是無(wú)對(duì)照的、開放的、短期的，且伴或不伴糖尿病病史的受試者人數(shù)很少（表1）。這些研究大部分以調(diào)查這些藥物的安全性和有效性為首要目標(biāo)，研究的假設(shè)為GLP-1輸注會(huì)達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)且沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，這些益處均沒有被證實(shí)，而且在很多GLP-1治療的患者中，用胰島素進(jìn)行急救治療以達(dá)到和保持理想的血糖目標(biāo)值是必須的，且和胰島素治療相比，低血糖的發(fā)生率并無(wú)差異。此外，該治療額外增加了胃腸道副作用（惡心、嘔吐、便秘）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率高達(dá)66%。

醫(yī)院中GLP-1RAs在危重病人中的使用

外科手術(shù)患者

在一項(xiàng)小型研究中，20例患者（5例伴2型糖尿?。┬泄跔顒?dòng)脈旁路移植術(shù)，隨機(jī)分為2組，比較兩組的血糖控制和左心室功能。其中，10例（2例伴2型糖尿?。┙o予術(shù)前12小時(shí)開始輸注GLP-1,劑量為1.5pmol/kg/min，并持續(xù)至術(shù)后48小時(shí)；另外10例（3例伴2型糖尿?。┙o予標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療。標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有明確界定，但包括靜脈輸注胰島素治療，每組各5例采用此方式。GLP-1組的結(jié)果顯示其在術(shù)前和術(shù)中具有更好的血糖控制效果，但術(shù)后的血糖（BG）顯示組間并無(wú)差異。此外，研究中組間的胰島素水平、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)或低血糖事件發(fā)生數(shù)均無(wú)差異。一半的GLP-1組患者在術(shù)后需外源性胰島素治療才能達(dá)到血糖控制的理想水平。在另一項(xiàng)研究中，20例未使用過(guò)胰島素治療的2型糖尿病患者在選擇性冠脈搭橋術(shù)后隨機(jī)給予GLP-1(3.6pmol/kg/min)或胰島素治療。當(dāng)GLP-1組血糖大于7.77mmol/L,則給予胰島素治療。胰島素組在術(shù)后的6小時(shí)內(nèi)需要更大的胰島素用量和更多的劑量調(diào)整。兩組的平均血糖水平接近(7.9±0.3 vs.8.1±0.1mmol)，且低血糖發(fā)生率無(wú)明顯差異。

心臟病患者

有一些研究針對(duì)急性心肌梗死并發(fā)嚴(yán)重心功能不全的病人和慢性充血性心衰的病人，主要調(diào)查研究GLP-1的輸注對(duì)左心功能的影響。這些報(bào)告每份不僅提供了心血管參數(shù)，還提供血糖信息。然而，這些研究沒有一個(gè)包括胰島素的比較。在一項(xiàng)小型非隨機(jī)化試驗(yàn)研究中，10例患者（5例患有2型糖尿?。┏私邮軜?biāo)準(zhǔn)化治療外，還接受72小時(shí)GLP-1輸注(1.2pmol/kg/min)，單純標(biāo)準(zhǔn)治療組有11例（4例患2型糖尿?。┳鳛閷?duì)照。GLP-1輸注與血糖和胰島素水平的降低有關(guān)，且能增強(qiáng)左室功能，但是一些非糖尿病患者則經(jīng)歷了低血糖反應(yīng)及胃腸道副作用（厭食、惡心、嘔吐、便秘等）。與之相似的是，在一項(xiàng)開放、非隨機(jī)研究中，在12例（8例患2型糖尿病）慢性充血性心衰患者中，在接受標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上給予6周GLP-1(1.25～2.5pmol/kg/min)輸注，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，GLP-1組有著更高的心血管參數(shù)，更低的血糖水平。然而，GLP-1組卻有更多的低血糖事件和消化道不良反應(yīng)發(fā)生。在另一項(xiàng)雙盲交叉試驗(yàn)中，20例無(wú)糖尿病、NYHA分級(jí)為Ⅱ-Ⅲ級(jí)心衰和缺血性心臟病患者隨機(jī)給予48小時(shí)的GLP-1或安慰劑輸注。GLP-1輸注導(dǎo)致更多的低血糖發(fā)生，8例患者發(fā)生，共9次(血糖＜3.5mmol/L)，相比之下，安慰劑組未發(fā)生低血糖。5名患者因嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)未能完成試驗(yàn)，因而也并未加入分析。和之前的研究結(jié)果相反的是，GLP-1對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)、舒張功能、心肌收縮功能并無(wú)有益的作用。

只有兩個(gè)小型無(wú)對(duì)照的初步研究調(diào)查了GLP-1RAs在危重病人血糖控制中的應(yīng)用。一個(gè)針對(duì)小兒燒傷無(wú)糖尿病患者的開放性研究比較了每12h皮下注射艾塞那肽5～10ug（n=6）和標(biāo)準(zhǔn)胰島素強(qiáng)化治療(n=18)之間的療效和安全性差異。兩組達(dá)到相似的血糖控制水平(130±28vs.138±25mg/ dL)。然而，艾塞那肽組的胰島素給藥劑量則明顯低于另一組(22±14vs.76±11IU/人/天，P＜0.01)。三例接受艾塞那肽治療的患者需要接受胰島素皮下注射才能維持血糖達(dá)標(biāo)。兩組間血糖值相同，低血糖發(fā)生率也一致(0.38次/人/月)，胃腸道副作用未見報(bào)道。

在另一項(xiàng)試驗(yàn)性非隨機(jī)、無(wú)對(duì)照、開放標(biāo)簽的試驗(yàn)中，評(píng)估了靜脈輸注艾塞那肽的安全性和療效。40例心臟ICU的病人（75%患2型糖尿?。茉囌呓邮馨请妮斪?，起始30min(0.05ug/ min),后續(xù)24～48h(0.025ug/min)。將以往的采用靜脈輸注胰島素，將血糖目標(biāo)定為90～119mg/ dL(n=94)或100～140mg/dL(n=39)的個(gè)體作為對(duì)照，艾塞那肽組有著類似的平均穩(wěn)態(tài)血糖和低血糖事件。艾塞那肽組平均穩(wěn)態(tài)血糖(139±41mg/dL)和胰島素治療組(上述兩組分別為115±36mg/dL和147±52mg/dL)類似。低血糖（BG＜70mg/ dL）據(jù)報(bào)道發(fā)生于10%的艾塞那肽組患者，相比之下，發(fā)生與21%和15%的胰島素治療組患者（P=0.27）。共有8人（20%）因艾塞那肽而出現(xiàn)了惡心癥狀，6人因不能耐受惡心癥狀要求提前退出試驗(yàn)。

院內(nèi)GLP-1和GLP-1RAs治療的安全問(wèn)題

GLP-1和GLP-1RAs治療和胃腸道不良反應(yīng)的高發(fā)生率相關(guān)，正如大多數(shù)研究報(bào)道的那樣（表1）。惡心和嘔吐對(duì)有些感覺中樞變化的住院病人來(lái)說(shuō)可能是潛在的危險(xiǎn)，比如保持在仰臥位，或接受鎮(zhèn)靜劑治療的患者，這些因素都會(huì)增加吸入性肺炎的患病率。除此之外，患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，雖然罕有報(bào)道GLP-1治療與之相關(guān)，但對(duì)于那些腹部疼痛或術(shù)后腸梗阻的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

G L P-1臨床試驗(yàn)中報(bào)道的心率增加（2～5bmp）問(wèn)題在幾個(gè)住院患者研究中也被報(bào)道。心率增快的發(fā)生機(jī)制并未予以闡明，但至少在一個(gè)報(bào)告中把它歸因于未檢測(cè)到的低血糖的發(fā)生。盡管對(duì)于GLP-1RAs初步的安全性分析證實(shí)其傾向于減少心血管事件的發(fā)生，但需要長(zhǎng)期的研究來(lái)確定這些變時(shí)性作用的臨床相關(guān)性，尤其是危重病人。

現(xiàn)行的指南不推薦住院病人使用口服降糖藥，這在一定程度上是因?yàn)槿狈Ο熜а芯考鞍踩檻]。限制住院患者使用口服降糖藥的一個(gè)主要問(wèn)題就是，口服降糖藥的起效延遲和不可預(yù)知性，因此無(wú)法快速達(dá)到血糖控制或隨時(shí)調(diào)整劑量以滿足急重病患者不斷變化的需求。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，以其較低的低血糖發(fā)生率和良好的耐受性，使之成為住院病人選擇藥物時(shí)一個(gè)很有吸引力的考慮對(duì)象。然而現(xiàn)在卻沒有關(guān)于這些藥物用于住院病人的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究報(bào)告。使用DPP-4抑制劑所擔(dān)憂的問(wèn)題是，一些臨床前期試驗(yàn)中觀察到其增加上呼吸道感染的頻率。并未見到DPP-4抑制劑增加嚴(yán)重感染率的報(bào)道。但這項(xiàng)觀察也提醒我們，對(duì)于免疫系統(tǒng)不健全的住院病人，比如經(jīng)歷實(shí)體器官移植的患者，在使用這些藥物時(shí)應(yīng)予以重視。

結(jié)論

由于艾塞那肽和西格列汀在2005～2006年獲得批準(zhǔn)，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑已經(jīng)被主要的糖尿病學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)廣泛的納入臨床實(shí)踐和治療指南，使之在門診中應(yīng)用。現(xiàn)在的問(wèn)題是這些藥物能否在住院病人中安全的使用，需要著重強(qiáng)調(diào)的是，這些藥物都是新藥，即使是門診病人使用的長(zhǎng)期安全性也需要時(shí)間去一步步確認(rèn)。因此，建議在住院病人中常規(guī)使用這些藥物還不成熟。

胰島素治療仍舊是住院病人伴有或不伴有危重疾病時(shí)達(dá)到和維持血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。胰島素作為一個(gè)廣為人知的降糖藥物，已在臨床上應(yīng)用了將近一個(gè)世紀(jì)。低血糖是胰島素治療的主要并發(fā)癥，如果通過(guò)選擇合適的靜脈輸注或者基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案，并定期監(jiān)測(cè)血糖水平變化，根據(jù)臨床實(shí)際及營(yíng)養(yǎng)狀況給予適時(shí)適量的劑量調(diào)整，低血糖在大多數(shù)情況下是可以避免的。

對(duì)于住院患者高血糖的管理，建議使用GLP-1治療的理由包括，其理論上可以在低血糖低風(fēng)險(xiǎn)的前提下改善血糖控制，而且能夠減少監(jiān)測(cè)血糖和調(diào)整胰島素用量的護(hù)理時(shí)間。迄今為止，這些小樣本的研究表明，GLP-1控制血糖是優(yōu)于安慰劑的，但并不優(yōu)于胰島素治療（表1）。實(shí)際上，在一些試驗(yàn)中，有幾乎50%的受試者需額外注射胰島素才能達(dá)到和維持血糖穩(wěn)定。相比于胰島素治療，GLP-1治療的低血糖發(fā)生率并沒有降低。而且，研究發(fā)現(xiàn)，在監(jiān)測(cè)血糖頻率和護(hù)理時(shí)間方面，GLP-1組和胰島素組并無(wú)差異。

在糖尿病和高血糖管理方面，當(dāng)新型藥物在改善血糖控制和減少心血管并發(fā)癥方面被證明是安全的時(shí)候，它們是很受歡迎的。對(duì)天然GLP-1的初步體會(huì)是，它很有前景，而且有著改善心衰患者和發(fā)生過(guò)急性缺血性心血管事件患者心功能的可能。當(dāng)然，這還需要進(jìn)一步的大樣本的試驗(yàn)研究。這些有益的結(jié)果很有可能會(huì)擴(kuò)大GLP-1RA和DPP-4抑制劑的應(yīng)用。然而，只有當(dāng)這些藥物的安全性和有效性在大量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中被證實(shí)，它們才能被推薦為住院患者控制血糖的常規(guī)用藥。

歷史告訴我們，盡管一些藥物是很有前景的，但長(zhǎng)期和廣泛的應(yīng)用能夠揭露那些我們不希望看到的，在某些情況下會(huì)危及人們生命的副作用，最終使得那些藥物從臨床淘汰出去。糖尿病管理中最近的例子發(fā)生在下面要介紹的噻唑烷二酮身上，它是一類能夠有效降血糖及有著潛在的心血管益處的藥物。然而，其中的曲格列酮自從被報(bào)道過(guò)偶爾導(dǎo)致致命性原發(fā)性肝衰竭后就從市場(chǎng)上下架了，而羅格列酮?jiǎng)t是在缺血性心血管事件導(dǎo)致較高的死亡率被報(bào)道后,就被嚴(yán)格限制應(yīng)用了。此外，越來(lái)越多的觀察性研究和臨床研究顯示噻唑烷二酮和骨折的發(fā)生率增加有關(guān)。因此，只有當(dāng)正規(guī)的已發(fā)表的研究證實(shí)了GLP-1RAs和DPP-4抑制劑在住院患者中應(yīng)用的有效性和安全性，最好是通過(guò)循證醫(yī)學(xué)觀察到可靠的證據(jù)，它們才能得以被廣泛認(rèn)可。這里附上一句源自12世紀(jì)的名言：發(fā)光的不全是金子。

（李亞坤 編譯 趙志剛 審校河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 ）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.05.006

1.美國(guó)埃默里大學(xué)

2.美國(guó)匹茲堡大學(xué)