康傳哲，何 伊，馬滿玲

硅質(zhì)體作為新型藥物載體的研究進展

康傳哲，何 伊，馬滿玲

硅質(zhì)體；藥物載體；研究進展

脂質(zhì)體(liposome)是磷脂分散在水中時形成的脂質(zhì)雙分子層，又稱為人工生物膜。自1971年首次作為藥物載體應用以來，由于其良好的生物相容性、靶向性及緩釋特性，使其成為世界上生物醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的靶向給藥技術(shù)[1]。但由膽固醇和磷脂構(gòu)成的傳統(tǒng)脂質(zhì)體存在體內(nèi)外穩(wěn)定性差、靶向性不理想等缺點，因而限制了脂質(zhì)體的臨床應用和工業(yè)化生產(chǎn)[2]。20世紀80年代開發(fā)出了穩(wěn)定的肽脂質(zhì)，肽脂質(zhì)分子在水溶液中通過自組裝形成脂質(zhì)體，分子間酰胺鍵形成的氫鍵帶大大提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。Katagiri等[3]在肽脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設計合成了一種帶有三乙氧基硅烷頭部的有機-無機復合脂質(zhì)分子，該分子在水中通過溶膠-凝膠和自組裝過程形成類脂質(zhì)體囊泡，稱為硅質(zhì)體。硅質(zhì)體是一種類似于脂質(zhì)體的有機-無機復合創(chuàng)新材料，以表層的硅氧烷網(wǎng)絡大幅提高穩(wěn)定性而彌補了脂質(zhì)體的不足，同時具有良好的生物相容性和緩釋特性[4-5]。

1 硅質(zhì)體概述

硅質(zhì)體(cerasome)是20世紀90年代末開發(fā)出來的一種新型類脂質(zhì)體囊泡。Katagiri等[3]設計合成了一種新的有機-無機復合脂質(zhì)分子，并將其制備成內(nèi)部具有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)和表面具有無機聚硅氧烷網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的囊泡(圖1)。硅質(zhì)體的前體有機-無機復合脂質(zhì)分子是一種新型的有機-無機納米復合材料，這種材料與通常的聚合物/無機填料體系不同，并不是無機相與有機相的簡單加和，而是由無機相與有機相在納米至亞微米范圍內(nèi)通過較強或較弱化學鍵(范德華力、氫鍵)結(jié)合而成，兼具有機聚合物和無機材料的優(yōu)異性能[6]。硅質(zhì)體類似于脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，可以包埋各種水溶液和脂溶性藥物，并且通過調(diào)控硅氧聚合表面的縮合度和空隙可以控制藥物的體內(nèi)外釋放。此外，由于硅氧聚合表面的羥基具有很好的化學活性，通過表面修飾，可以將各種靶向分子連接到硅氧聚合物表面，使其能向病灶組織有效地送遞和釋放藥物[7]。因而，作為一種藥物載體，硅質(zhì)體不僅具有開發(fā)控釋制劑的優(yōu)越性能，而且具有開發(fā)靶向藥物的潛力。

圖1 硅質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

2 硅質(zhì)體作為藥物載體的特點

作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，硅質(zhì)體在許多方面具有優(yōu)勢：(1)與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體相比，硅烷表面大大增加了硅質(zhì)體的力學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。硅質(zhì)體納米粒子能夠在干燥狀態(tài)下組裝到固體基片表面，形成三維多細胞結(jié)構(gòu)，這對傳統(tǒng)囊泡來說是不可能的[8]。(2)聚硅烷表面能夠確保硅質(zhì)體在弱堿性pH值或者強鹽離子濃度環(huán)境下穩(wěn)定存在。(3)與二氧化硅納米粒子相比，脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的存在降低了硅質(zhì)體粒子整體的剛性和密度，增強了這種粒子在液相環(huán)境中的穩(wěn)定性，防止聚集的發(fā)生。(4)硅質(zhì)體單體分子中含有Si-C鍵，這樣的化學組成使其可以被生物降解。(5)硅質(zhì)體粒子可以裝載親水、疏水或者兩親性藥物分子，通過硅氧聚合表面的縮合度和空隙可以控制藥物的體內(nèi)外釋放，同時不破壞它們的形態(tài)學穩(wěn)定性。(6)硅質(zhì)體外表面的硅醇基團具有很好的化學活性，容易被功能化，通過硅烷耦聯(lián)化學反應能夠很容易地將一些生物分子(抗體)連接到表面，使其能向腫瘤組織有效地輸送和釋放藥物。正是由于硅質(zhì)體具有以上諸多優(yōu)勢，使其在生物醫(yī)學領(lǐng)域具有廣泛的應用前景，可以作為基因載體、藥物運輸載體等。

3 硅質(zhì)體作為藥物載體的應用

3.1 烷烴硅質(zhì)體 烷烴硅質(zhì)體的疏水尾部為烷烴雙鏈，烷烴硅質(zhì)體具有和脂質(zhì)體類似的雙分子層結(jié)構(gòu)，有雙鏈烷烴作為其疏水的尾部，表面覆蓋無機硅酸鹽的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，其中硅元素占整個載體的質(zhì)量不到4%，在大大提高硅質(zhì)體穩(wěn)定性的同時，并沒有增加載體的質(zhì)量密度。且有良好的生物相容性，能裝載親水、疏水和兩親性藥物，具備作為藥物載體的特性。Zhong等[9]首次將烷烴硅質(zhì)體作為抗癌藥物的載體用于藥物轉(zhuǎn)運，制備了紫杉醇和鹽酸阿霉素硅質(zhì)體，并對紫杉醇硅質(zhì)體的體外穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)的研究。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體相比，裝載紫杉醇藥物的硅質(zhì)體具有很高的化學穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性，并且有很好的生物相容性和緩釋特性。采用薄膜水化超聲法成功制備摻雜磷脂的紫杉醇的混合硅質(zhì)體，混合硅質(zhì)體與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比確實有效減緩了藥物的釋放速率，可通過調(diào)節(jié)磷脂的比例來控制藥物釋放速度[10]。該實驗結(jié)果提供了一種控制藥物釋放新的思路，為臨床應用研究提供了前期的理論和實驗基礎(chǔ)。Yushen等[11]對鹽酸阿霉素硅質(zhì)體的體外穩(wěn)定性研究表明，其具有長期儲存穩(wěn)定性及良好的控制釋放性能。

3.2 膽固醇硅質(zhì)體 烷烴硅質(zhì)體作為藥物載體，雖然在生物醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛的應用，但是，烷烴硅質(zhì)體疏水的尾部為烷烴雙鏈，這樣的結(jié)構(gòu)使其具有較低的相變溫度，作為藥物載體在體內(nèi)運輸過程中，容易導致藥物的提前泄露，在到達靶位點之前大量藥物被釋放出來，從而對機體產(chǎn)生嚴重的毒副作用，藥物的療效降低。傳統(tǒng)的藥物載體本身無治療作用，大量載體隨著藥物進入到了人體，增加了機體的負擔。因此，研制本身具有治療效果的“活性”載體具有重要意義。Yan等[12]設計合成了一種疏水鏈為膽固醇的新型有機-無機復合脂質(zhì)，并以此為原料制備了膽固醇硅質(zhì)體。研究發(fā)現(xiàn)，在不攜帶任何藥物時，這種硅質(zhì)體本身能選擇性地殺死白血病細胞，而對正常血液細胞沒有毒性；而且，在攜帶化療藥物阿霉素時，可顯著增強阿霉素對白血病細胞的殺傷力。由于它既能降低化療藥物的使用量，減少化療引起的毒副作用，又能降低載體的使用量，減少人體的負擔，因此在白血病治療方面具有重要的應用前景，并為研制新型藥物載體提供了新的理念。與烷烴硅質(zhì)體相比，膽固醇硅質(zhì)體不僅提高了相變溫度增加了硅質(zhì)體的穩(wěn)定性，而且大大提高了其生物相容性[13]。

3.3 功能化硅質(zhì)體 硅質(zhì)體硅氧聚合表面的羥基具有很好的化學活性，通過表面修飾，可以將各種靶向分子連接到硅氧聚合物表面，使其能向病灶組織有效地送遞和釋放藥物。曹眾[14]以烷烴硅質(zhì)體脂質(zhì)為基礎(chǔ)，制備的Fe3O4磁性鹽酸阿霉素硅質(zhì)體顯示了很好的磁靶向功能和脂質(zhì)體的所有特性。與脂質(zhì)體相比還具有更高的穩(wěn)定性，解決了脂質(zhì)體穩(wěn)定性和緩釋性差的缺點，這種集示蹤、靶向和可控釋放的多功能藥物傳輸載體將具有重要的臨床實際意義。Xiaolong等[15]開發(fā)出了一種含偶氮基團的新型復合脂質(zhì)，并制備成了硅質(zhì)體，該硅質(zhì)體具有兩個方面的特點，一方面其分子結(jié)構(gòu)中含有-Si(OEt)3或-Si(OCH3)3基團，通過水解縮合可形成穩(wěn)定的Si-O-Si網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，共價鍵連覆蓋于硅質(zhì)體的表面，從而極大地增強其穩(wěn)定性；另一方面，由于含有偶氮苯基團，通過光控方法可以方便地改變脂質(zhì)雙層的滲透性，從而實現(xiàn)對藥物的可控釋放(圖2)。Yan 等[16]以膽固醇復合脂質(zhì)為基礎(chǔ)，制備了一種多功能硅質(zhì)體復合物，即金殼修飾的硅質(zhì)體復合物，同時裝載了阿霉素以及四氧化三鐵磁性納米粒子，這種復合物既具有磁共振成像、磁靶向的藥物運輸，又具有光引發(fā)的藥物釋放以及光熱治療等多種功能?？朔藗鹘y(tǒng)藥物載體靶向性差、功能單一的缺點。這種多功能的納米復合物藥物運輸系統(tǒng)，在腫瘤的聯(lián)合治療中具有重要的應用前景。

圖2 偶氮苯硅質(zhì)體形成和光控改變其脂質(zhì)雙層滲透性示意圖

4 結(jié)語

硅質(zhì)體是一種新型的納米藥物載體，由于其自身的諸多優(yōu)勢，使其在生物醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛的應用。近年來對硅質(zhì)體的研究也越來越深入，設計并制備出了一些具有特殊功能的硅質(zhì)體。但是硅質(zhì)體體內(nèi)釋藥行為、靶向性及代謝途徑等還缺乏深入的研究。硅質(zhì)體是具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新型藥物載體，無需采用特殊方法便可實現(xiàn)極高的物理化學穩(wěn)定性，制備工藝簡單，便于工業(yè)化生產(chǎn)，將為我國藥物制劑的研究、開發(fā)、應用和推廣提供一個全新的開放式技術(shù)平臺。

[1] Abolfazl Akbarzadeh,Rogaie Rezaei-Sadabady,Soodabeh Davaran,et al.Liposome:classification,preparation,and applications[J].Nanoscale Res Lett,2013,8(1):102.

[2] Andreas Wagner,Karola Vorauer-Uhl.Liposome technology for industrial purposes[J].Journal of Drug Delivery,2011,2011:1-9.

[3] Katagiri K,Ariga K,Kikuchi J.Preparation of organic-inorganic hybrid vesicle “cerasome” derived from artificial lipid with alkoxysilyl head[J].Chemistry Letters,1999(7):661-662.

[4] Katagiri K,Hashizume M,Ariga K,et al.Preparation and characte-rization of a novel organic-inorganic nanohybrid “cerasome” formed with a liposomal membrane and silicate surface[J].Chem Eur J,2007,13(18):5272-5281.

[5] Katagiri K.Sol-gel nanohybrid materials prepared via supramolecular organization[J].J Sol-Gel Sci Technol,2008,46(3):251-257.

[6] Mineo Hashizume,Hiroyuki Horii,Jun-ichi Kikuchi,et al.Effects of surface carboxylic acid groups of cerasomes,morphologically stable vesicles having a silica surface,on biomimetic deposition of hydroxyapatite in bodyfluid conditions[J].J Mater Sci,2010,21:11-19.

[7] Daiki Minamida,Shusuke Okada,Mineo Hashizume.Creation of magnetic cerasomes through electroless plating and their manipulation using external magnetic fields[J].J Sol-Gel Sci Technol,2008,48:95-101.

[8] Zhifei Dai,Wenjie Tian,Xiuli Yue,et al.Efficient fluorescence reso-nance energy transfer in highly stable liposomal nanohybrid cerasome[J].Chemical Communications,2009,15:2032-2034.

[9] Zhong Cao,Yan Ma,Xiuli Yue,et al.Stabilized liposomal nanohybrid cerasomes for drug delivery applications[J].Chemical Communications,2010,46(29):5265-5267.

[10] Zhong Cao,Xiuli Yue,Yushen Jin,et al.Modulation of release of paclitaxel from composite cerasomes[J].Colloids and Surfaces B,2012,98:97-104.

[11] Yushen Jin,Xiuli Yue,Qingyuan Zhang,et al.Cerasomal doxorubicin with long-term storage stability and controllable sustained release[J].Acta Biomaterialia,2012,8:3372-3380.

[12] Yan Ma,Zhifei Dai,Zhengbao Zha,et al.Selective antileukemia effect of stabilized nanohybrid vesicles based on cholesteryl succinyl silane[J].Biomaterials,2011,32(35):9300-9307.

[13] Yan Ma,Zhifei Dai,Yanguang Gao,et al.Liposomal architecture boosts biocompatibility of nanohybrid cerasomes[J].Nanotoxicology,2011,5(4):622-635.

[14] 曹眾.基于硅質(zhì)體的新型納米藥物載體材料的研究[D].哈爾濱:哈爾濱工業(yè)大學生命科學與技術(shù)學院，2011.

[15] Xiaolong Liang,Xiuli Yue,Zhifei Dai.Photoresponsive liposomal nanohybrid cerasomes[J].Chemical Communications,2011,47:4751-4753.

[16] Yan Ma,Xiaolong Liang,Sheng Tong,et al.Gold Nanomicelles for potential magnetic resonance imaging,light-triggered drug release and photothermal therapy[J].Advanced Functional Materials,2013,23(7):815-822.

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院(康傳哲，馬滿玲)；黑龍江省齊齊哈爾市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科(何 伊)

馬滿玲，E-mail:mamanling@126.com

R 966

A

1004-0188(2014)02-0226-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.049

2013-09-25)