范少君 陳元芝

細(xì)胞生長(zhǎng)因子與翼狀胬肉的關(guān)系研究新進(jìn)展

范少君 陳元芝

翼狀胬肉；細(xì)胞；生長(zhǎng)因子

翼狀胬肉是常見(jiàn)的眼表疾病，也是一種慢性增生性結(jié)膜疾病。其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，翼狀胬肉的發(fā)生與細(xì)胞的異常增殖密切相關(guān)。細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一類(lèi)具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性的細(xì)胞因子。本文就細(xì)胞生長(zhǎng)因子與翼狀胬肉的相關(guān)性予以綜述。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(5)：494-496，500]

翼狀胬肉是眼科常見(jiàn)病和多發(fā)病，目前關(guān)于翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制雖然已有大量報(bào)道，出現(xiàn)各種理論和假說(shuō)，但是其發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍未完全明了。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[1]，翼狀胬肉的發(fā)生與紫外線照射、沙塵等各種外界因素的慢性刺激有關(guān)。但目前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為[2]，機(jī)體自身的免疫因素在翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，尤其是細(xì)胞因子在翼狀胬肉組織中成纖維細(xì)胞增生方面起著重要的作用。細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種多功能強(qiáng)力細(xì)胞因子，它能促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生有絲分裂和增殖、分化，與翼狀胬肉的發(fā)病密切相關(guān)。

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一組能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的多肽類(lèi)蛋白質(zhì)家族，具有誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力[2]。研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞都能表達(dá)和分泌TGF-β，在人的眼表組織也檢測(cè)到其表達(dá)[3]。TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化呈雙向調(diào)控作用，正常表達(dá)時(shí)能抑制細(xì)胞的異常增生，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，而過(guò)度表達(dá)則能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和新生血管的形成[4]。研究發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉組織的上皮細(xì)胞、基質(zhì)成纖維細(xì)胞均呈異常增殖狀態(tài)，并含有豐富的新生血管[5]。Bianchi等[6]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性翼狀胬肉組織的上皮細(xì)胞和基質(zhì)層細(xì)胞中，TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性，而在正常的結(jié)膜組織中呈現(xiàn)弱或無(wú)表達(dá)，這說(shuō)明在原發(fā)性翼狀胬肉中，TGF-β可能通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂而促進(jìn)新生血管的形成，從而誘導(dǎo)形成新的血管網(wǎng)，促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)展。Tan 等[7]通過(guò)免疫組織化學(xué)染色和BrdU分析后發(fā)現(xiàn)，在增生或進(jìn)行有絲分裂的結(jié)膜上皮細(xì)胞中TGF-β表達(dá)升高，沉默Tafazzin蛋白后發(fā)現(xiàn)TGF-β表達(dá)下降，并且能夠減少結(jié)膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，這說(shuō)明Tafazzin能夠調(diào)節(jié)人結(jié)膜上皮細(xì)胞的增殖，并且能夠抑制TGF-β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。劉鶇等[8]研究發(fā)現(xiàn)，不論是在原發(fā)性翼狀胬肉還是復(fù)發(fā)性翼狀胬肉中TGF-β表達(dá)都升高，且復(fù)發(fā)性翼狀胬肉中TGF-β陽(yáng)性表達(dá)率高于原發(fā)性翼狀胬肉，在翼狀胬肉上皮細(xì)胞中TGF-β呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，在基質(zhì)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管基底膜中也有表達(dá)，可見(jiàn)在翼狀胬肉組織中，TGF-β已失去了其雙向調(diào)控作用，同時(shí)也可以作為評(píng)估預(yù)后的一個(gè)新的指標(biāo)。

2 VEGF

VEGF是一種分泌性糖蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)的促進(jìn)血管生成因子之一，它能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖，增加微血管的通透性，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷入提供物質(zhì)基礎(chǔ)，為新生毛細(xì)血管的生成提供營(yíng)養(yǎng)[9]。VEGF在正常人體組織中呈低水平表達(dá)，但是在一些代謝旺盛的組織(如卵巢上皮細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞、宮頸上皮細(xì)胞、瘢痕組織)及絕大多數(shù)腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)[10]。翼狀胬肉是一種起源于結(jié)膜組織的新生物，血管生成是新生物賴(lài)以生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，翼狀胬肉主要的病理學(xué)改變是大量的纖維血管組織的增生，這些均說(shuō)明VEGF與翼狀胬肉的發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，VEGF是通過(guò)其受體而發(fā)揮生物學(xué)作用的[11]。Gumus 等[12]通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)了翼狀胬肉組織和正常結(jié)膜組織中VEGF、 VEGFR-1、 VEGFR-2蛋白的表達(dá)情況，并且對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中三者均呈高表達(dá)，但是在正常的結(jié)膜組織中VEGFR-1表達(dá)也是升高的，與翼狀胬肉組織相比，兩者無(wú)明顯差異；VEGFR-2在正常的結(jié)膜組織中卻未見(jiàn)其表達(dá)，在翼狀胬肉組織的上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR-2的表達(dá)水平與術(shù)后復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。這說(shuō)明在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制中，VEGF可能是通過(guò)VEGF-2來(lái)發(fā)揮作用的，此外，VEGFR-2在翼狀胬肉組織中的高表達(dá)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。Fukuhara 等[13]分析了原發(fā)性翼狀胬肉和正常結(jié)膜的淋巴管組織中VEGF-C和其受體VEGFR-3的表達(dá)，同時(shí)用D2-40來(lái)標(biāo)記淋巴管組織中血管的密度，通過(guò)Western blot和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中VEGF-C 和VEGFR-3 表達(dá)明顯高于正常結(jié)膜組織，且VEGFR-3僅位于D2-40陽(yáng)性的淋巴管組織中，這表明VEGF-C和其受體VEGFR-3能夠介導(dǎo)翼狀胬肉中淋巴管組織的生成，促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展，VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)通路可能是翼狀胬肉發(fā)生發(fā)展的一個(gè)新機(jī)制。馬紅蓮[14]研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)性翼狀胬肉中VEGF表達(dá)顯著升高，可作為觀察翼狀胬肉復(fù)發(fā)的一個(gè)重要指標(biāo)，同時(shí)對(duì)判斷翼狀胬肉的預(yù)后也有重要的指導(dǎo)意義。

3 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-2)是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)家族中的一員，是一種促有絲分裂原，因能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分裂增殖故而得名。FGF-2 廣泛分布于中胚層和神經(jīng)外胚層來(lái)源的組織和器官(如垂體、下丘腦、視網(wǎng)膜、腎上腺、胸腺、心肝腎、胎盤(pán)等)，它能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，有促血管生成和細(xì)胞增殖、趨化、遷移等活性，并參與新生血管網(wǎng)構(gòu)建、神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育等[15]。FGF-2不僅存在于正常組織中，而且還存在于腫瘤細(xì)胞中，參與腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)代謝。在正常狀態(tài)下能夠促進(jìn)新生血管的形成，但是在某些病理狀態(tài)下，F(xiàn)GF-2同樣發(fā)揮著重要的作用[16]。目前大多數(shù)研究都認(rèn)為翼狀胬肉形成的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的異常增殖。桑愛(ài)民等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性翼狀胬肉組織的上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞中bFGF表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，且在復(fù)發(fā)性翼狀胬肉中比原發(fā)性翼狀胬肉表達(dá)增強(qiáng)，這表明bFGF在翼狀胬肉球結(jié)膜上皮增生、新生血管形成等方面具有重要作用，與翼狀胬肉的形成、發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。目前普遍認(rèn)為：翼狀胬肉的生長(zhǎng)特性與腫瘤相似[18]，環(huán)氧合酶-2(COX-2)已被證明可在各種癌癥患者中檢測(cè)出來(lái)，在腫瘤患者中起重要作用[19]。彭云[20]研究發(fā)現(xiàn)，在翼狀胬肉的成纖維細(xì)胞中，COX-2表達(dá)顯著升高，并且發(fā)現(xiàn) bFGF可能通過(guò)COX-2刺激成纖維細(xì)胞的增殖，這可能是引起翼狀胬肉發(fā)病的原因之一。Nakagami 等[21]研究發(fā)現(xiàn)， 翼狀胬肉組織中含有大量浸潤(rùn)的肥大細(xì)胞，在這些肥大細(xì)胞中均可見(jiàn)bFGF的陽(yáng)性表達(dá)；而在正常結(jié)膜組織中只有少量肥大細(xì)胞，這表明bFGF的增加和存儲(chǔ)在翼狀胬肉組織中的肥大細(xì)胞可能促進(jìn)了翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展。

4 胰島素樣生長(zhǎng)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGF)由IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受體IGF-ⅠR、IGF-ⅡR和6種IGF結(jié)合蛋白組成，是一類(lèi)多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子， IGF能夠促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，刺激細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，對(duì)個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的促進(jìn)作用[22]。但是，研究發(fā)現(xiàn)[23]，IGF也是腫瘤細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，75%的腫瘤細(xì)胞IGF呈現(xiàn)高表達(dá)水平(如乳腺癌、肝癌、脂肪肉瘤、結(jié)腸癌)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究已經(jīng)證實(shí)[24]，在翼狀胬肉組織中含有大量異常增殖的成纖維細(xì)胞和新生血管，而IGF在成纖維細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程中是必不可少的細(xì)胞因子，能夠促使細(xì)胞從靜止期G0期向合成期S期轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和分化，并且IGF還能夠誘導(dǎo)VEGF的生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖和新生血管的形成[25]，這充分說(shuō)明IGF對(duì)翼狀胬肉的發(fā)病起到了重要的促進(jìn)作用。周霞等[26]研究發(fā)現(xiàn)PCNA和IGF-Ⅱ在翼狀胬肉組織中的表達(dá)顯著升高，而在正常結(jié)膜組織中未見(jiàn)其表達(dá)，兩者呈顯著正相關(guān)，這表明IGF是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖參與了翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展。在正常的生理狀態(tài)下， IGF都是與特異性的結(jié)合蛋白(binding proteins，BPs)結(jié)合，以無(wú)活性的復(fù)合物形式存在。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)6種結(jié)合蛋白(IGFBP1～I(xiàn)GFBP6)，其中以IGFBP3含量最高[27]。Wong等[28]通過(guò)對(duì)原發(fā)性翼狀胬肉組織的DNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)，與正常結(jié)膜組織相比，IGFBP3水平明顯降低，IGFs能夠抑制細(xì)胞增殖，細(xì)胞增殖失去了一個(gè)重要的控制機(jī)制，這可能是翼狀胬肉生長(zhǎng)的一個(gè)重要機(jī)制。

5 其他相關(guān)因子

血小板衍生因子(platelet derived growth factor，PDGF)是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激特定細(xì)胞群分裂增殖的能力，其主要功能是促進(jìn)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞的增殖[29]。研究發(fā)現(xiàn)翼狀胬肉組織中PDGF的表達(dá)明顯高于正常結(jié)膜組織，且進(jìn)展期高于靜止期，這可能是翼狀胬肉發(fā)病及向角膜侵襲的機(jī)制之一[30]。肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子(human proheparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF)是表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor，EGF)家族中的一員，HB-EGF是與細(xì)胞分裂、增殖和遷移相關(guān)的生長(zhǎng)因子，HB-EGF的表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖[31]。研究發(fā)現(xiàn)[32]，HB-EGF在翼狀胬肉的上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著升高，且頭部上皮的表達(dá)明顯高于體部上皮的表達(dá)，這說(shuō)明翼狀胬肉的上皮細(xì)胞是異常增殖的，HB-EGF在翼狀胬肉中發(fā)揮作用的部位主要在頭部，并且參與了翼狀胬肉的發(fā)生與發(fā)展。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一種富含半胱氨酸的多功能分泌性多肽，它能促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生有絲分裂、增殖、分化、黏附和遷移等，廣泛表達(dá)于人類(lèi)肝臟、腎臟、心臟和結(jié)締組織等代謝旺盛的組織器官中[33]。翼狀胬肉組織中成纖維細(xì)胞異常增生及新生血管形成是其主要的病理學(xué)表現(xiàn)。Van Setten等[34]研究發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉組織中CTGF能促進(jìn)新生血管大量形成，而通過(guò)抑制CTGF可以抑制新生血管的形成，同時(shí)在翼狀胬肉組織的上皮細(xì)胞、上皮下組織及血管內(nèi)皮中檢測(cè)到CTGF表達(dá)陽(yáng)性，且呈高表達(dá)，而在正常的結(jié)膜組織中未檢測(cè)到其表達(dá)。此外，CTGF還能夠明顯加強(qiáng)TGF-β的促纖維化作用，促使細(xì)胞外基質(zhì)大量聚集，抑制其降解。在翼狀胬肉中TGF-β和CTGF的表達(dá)都是增加的，且兩者的表達(dá)存在顯著的正相關(guān)，TGF-β能夠誘導(dǎo)CTGF的表達(dá)，二者的共同作用促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的分裂、增殖、膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)的堆積等，從而促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展[35]。

6 小結(jié)

翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多方面多因素共同作用的結(jié)果，目前確切的病因尚不明確。尋找發(fā)病機(jī)制對(duì)于臨床治療和預(yù)防翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展具有重要的意義。目前的研究普遍認(rèn)為:翼狀胬肉的形成是由于細(xì)胞異常增殖而引起的[36]。細(xì)胞內(nèi)的一些生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞的有絲分裂和增殖發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，同時(shí)在翼狀胬肉的發(fā)病過(guò)程中起到重要的促進(jìn)作用，這對(duì)于我們深入研究翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制，具有一定的指導(dǎo)意義，也為臨床研究提供一定的理論基礎(chǔ)和治療的靶方向。

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date：Feb 10，2013

Relationship between cell growth factor and pterygium

FAN Shao-Jun，CHEN Yuan-Zhi

pterygium;cell;growth factor

Pterygium is a common ocular surface disease，also is a kind of chronic hypertrophic conjunctival disease.The exact pathogenesis is still unclear.At present，most scholars think that occurrence of pterygium is closely related to the abnormal proliferation of cells.The cell growth factor is a cytokine stimulation of cell growth activity.This paper reviews the relationship between cell growth factor and pterygium.

范少君，女，1985年3月出生，山東煙臺(tái)人，碩士研究生。聯(lián)系電話：13791067362；E-mail：myloverfsj@163.com

AboutFANShao-Jun：Female，born in March，1985.Postgraduate student.Tel:13791067362;E-mail：myloverfsj@163.com

2013-02-10

250200 山東省濟(jì)南市，濟(jì)南市明水眼科醫(yī)院眼三病區(qū)

陳元芝，E-mail：lwcyzlcj@sina.com

范少君,陳元芝.細(xì)胞生長(zhǎng)因子與翼狀胬肉的關(guān)系研究新進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(5):494-496,500.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0136

修回日期：2013-07-20

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Jul 20，2013

From theDepartmentofOphthalmology，ThreeWardsofJinanMingshuiEyeHospital，Jinan250200，ShandongProvince，China

Responsibleauthor:CHEN Yuan-Zhi，E-mail：lwcyzlcj@sina.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(5)：494-496，500]