陳淑敏，田文園，邊 萌，張 杰 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院，北京 100038)

萬(wàn)古霉素為糖肽類抗菌藥,主要用于治療耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)和敏感腸球菌所致嚴(yán)重感染。該藥存在腎毒性,治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。既往推薦的萬(wàn)古霉素維持治療血藥谷濃度在5～10 mg/L，但近年來(lái)國(guó)際上所有的指南和共識(shí)均建議萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上，對(duì)于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)，建議將萬(wàn)古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L[1-5]。因劑量不足易導(dǎo)致侵襲性MRSA感染，如血流感染或重癥肺炎治療失敗率升高[6]，而更高的萬(wàn)古霉素血藥谷濃度可顯著改善預(yù)后[7]；萬(wàn)古霉素血藥谷濃度過(guò)低(<10 mg/L)易誘導(dǎo)耐藥[3,8]。萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)推薦的老年人用量0.5 g，q 12 h或1 g，q 24 h，是基于谷濃度5～10 mg/L而制定的。目前國(guó)內(nèi)萬(wàn)古霉素10～20 mg/L高谷濃度給藥方案的研究較少。筆者通過(guò)對(duì)56例老年重癥感染患者的腎功能情況、萬(wàn)古霉素用藥劑量、穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度及用藥前、后腎功能變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，初步探討中國(guó)老年人萬(wàn)古霉素的最佳用藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取我院2012年1—12月應(yīng)用萬(wàn)古霉素住院患者病例。病例入選條件：年齡≥65歲，應(yīng)用萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信，美國(guó)禮來(lái)公司生產(chǎn))，監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，用萬(wàn)古霉素前、后檢查腎功能指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腎衰竭或腎移植患者；嚴(yán)重肝功能衰竭或肝移植患者；燒傷患者；中性粒細(xì)胞<2.0×109/L者；腫瘤患者；正在接受血液透析或腹膜透析患者。

1.2 方法 采用回顧性調(diào)查方法，通過(guò)查閱病歷獲取患者的相關(guān)臨床信息，包括：性別、年齡、體重、科室、臨床診斷、病原學(xué)檢查、萬(wàn)古霉素用法用量及用藥療程、血藥谷濃度、聯(lián)合用藥，以及應(yīng)用萬(wàn)古霉素前、后血肌酐與尿素氮值。對(duì)入選病例的一般情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用Cockcoft-Gault公式計(jì)算用藥前患者內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，按照用藥前Ccr值將患者分為A組(Ccr≥50 ml/min)和B組(Ccr 20～50 ml/min)。重點(diǎn)考察萬(wàn)古霉素1 g,q 12 h和0.5 g,q 12 h兩種用藥方案在A、B兩組患者中血藥谷濃度分布差異以及用藥后腎功能變化。

1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè) 萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)采用FPIA熒光偏振免疫分析技術(shù)。血藥濃度監(jiān)測(cè)儀(Axsym system)、萬(wàn)古霉素質(zhì)控與標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒由美國(guó)雅培公司提供。萬(wàn)古霉素給藥后3～4個(gè)維持劑量時(shí)監(jiān)測(cè)血藥谷濃度，在下一次給藥前30 min采集血樣。國(guó)外指南[2]指出谷濃度是確定萬(wàn)古霉素給藥劑量的最佳方法。故本研究只監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度。

1.5 腎毒性的評(píng)定 經(jīng)過(guò)萬(wàn)古霉素治療后，如果有多次(至少2個(gè)或3個(gè)連續(xù)性)血肌酐升高(增加44.2 μmol/L,或者從基線增幅>50%，以較高者為準(zhǔn))，無(wú)其他原因可以解釋時(shí)，判斷為萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎毒性[3]。

2 結(jié)果

2.1 病例的一般情況 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共56例，男性36例，女性20例，年齡65～93歲，平均(82.21±6.74)歲。萬(wàn)古霉素平均用藥療程(8.87±5.12)d?；颊叻謩e來(lái)自：ICU病房34例、呼吸科病房19例、CCU病房3例。感染性疾病診斷： 53例肺部感染，3例感性心內(nèi)膜炎。所有患者除感染性疾病診斷外，還包括至少1項(xiàng)以下診斷：高血壓、高脂血癥、冠心病、2型糖尿病、腦出血、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭。

2.2 患者用藥前腎功能情況及萬(wàn)古霉素用量 56例患者分成2組，A組31例，B組25例。用萬(wàn)古霉素前腎功能情況及萬(wàn)古霉素用藥方案見(jiàn)表1。萬(wàn)古霉素用法均為靜脈滴注，即1 g萬(wàn)古霉素溶于0.9%生理鹽水250 ml中，靜脈滴注時(shí)間≥90 min；0.5 g萬(wàn)古霉素溶于0.9%生理鹽水100 ml中，靜脈滴注時(shí)間≥60 min。56例患者用萬(wàn)古霉素前血清肌酐值(Cr)在正常范圍(44～106 μmol/L)內(nèi)38例(A組24例，B組14例)。在A組血清肌酐<44 μmol/L、萬(wàn)古霉素用量1 g,q 12 h的5例患者中，有3例Ccr>110 ml/min。

表1 56例患者用藥前腎功能情況及萬(wàn)古霉素用藥方案

2.3 病原學(xué)檢查 病原學(xué)送檢率100%，檢出率82.14%(46/56)。其中痰培養(yǎng)40例，血培養(yǎng)15例，導(dǎo)管頭培養(yǎng)1例。共檢出MRSA22株，凝固酶陰性葡萄球菌2株，糞腸球菌3株，屎腸球菌2株，鮑曼不動(dòng)桿菌18株，銅綠假單胞菌11株。

2.4 聯(lián)合用藥情況 56例患者中48例(85.71%)在用萬(wàn)古霉素前用過(guò)1～3種抗菌藥物。單獨(dú)應(yīng)用萬(wàn)古霉素3例(5.36%)，聯(lián)合1種抗菌藥物36例(64.29%),聯(lián)合2種抗菌藥物16例(28.57%)，聯(lián)合3種抗菌藥物1例(1.79%)，共聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物13種。聯(lián)合用藥排在前五位的抗菌藥物分別是美羅培南12例、亞胺培南11例、頭孢哌酮舒巴坦8例、頭孢吡肟6例、頭孢他啶6例。全部病例均未聯(lián)用影響萬(wàn)古霉素血藥濃度或有明顯腎毒性的藥物如：氨基糖苷類、兩性霉素B、襻利尿劑等。

2.5 血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 56例患者共監(jiān)測(cè)血藥谷濃度86次，調(diào)整用藥方案27人次。初次監(jiān)測(cè)血藥谷濃度在10～20 mg/L有效范圍內(nèi)者29例、<10 mg/L 9例、>20 mg/L 18例，分別占全部用藥病例的51.78%、16.07%、32.14%。血藥谷濃度平均(22.10±11.88)mg/L。56例患者萬(wàn)古霉素用藥劑量和血藥谷濃度分布見(jiàn)表2。A組Ccr>110 ml/min,萬(wàn)古霉素用藥劑量1 g,q 12 h的3例患者血藥谷濃度均<10 mg/L。B組14例血清肌酐在44～106 μmol/L正常范圍的患者，5例萬(wàn)古霉素用藥劑量0.5 g,q 12 h，其血藥谷濃度均在10～20 mg/L有效范圍內(nèi)； 另外9例萬(wàn)古霉素用藥劑量 1 g,q 12 h，其血藥谷濃度均>20 mg/L。

表2 56例患者的萬(wàn)古霉素用藥劑量和血藥谷濃度分布情況

2.6 用萬(wàn)古霉素前后腎功能變化及不良反應(yīng) A組萬(wàn)古霉素用量1 g,q 12 h及0.5 g,q 12 h兩種用藥方案的患者用藥前后血清肌酐、血尿素氮均無(wú)明顯變化(P>0.05)；B組萬(wàn)古霉素用量0.5 g,q 12 h用藥方案的患者用藥前后血清肌酐、血尿素氮均無(wú)明顯變化(P>0.05)；B組萬(wàn)古霉素用量1 g,q 12 h用藥方案的患者用藥前后血清肌酐有明顯升高(P<0.05)，血尿素氮無(wú)明顯變化(P>0.05)，其中有5例出現(xiàn)了腎毒性，其血藥谷濃度均>30 mg/L。56例患者用藥前后血清肌酐與血尿素氮變化見(jiàn)表3。

表3 56例患者用藥前后血清肌酐與血尿素氮變化

3 討論

萬(wàn)古霉素血清半衰期與腎功能相關(guān)。正常成年人半衰期為6 h，嚴(yán)重腎功能不全者可延長(zhǎng)到7.5 d左右，老年人腎血流量?jī)H為青年人的40%～50%，腎小球?yàn)V過(guò)率下降50%，而此時(shí)的血清肌酐仍可能處于正常上限，但按照年齡計(jì)算，此時(shí)Ccr已低于正常，提示腎功能已受明顯影響，尤其是伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的老年患者。此時(shí)若只根據(jù)血清肌酐正常與否判斷用藥劑量，有可能造成用藥劑量偏大。本次調(diào)查的56例老年患者中有38例用萬(wàn)古霉素前血清肌酐在正常范圍內(nèi)，其中Ccr在20～50 ml/min的患者有14例，該14例患者中9例應(yīng)用正常劑量(1 g,q 12 h)的萬(wàn)古霉素，結(jié)果血藥谷濃度均>20 mg/L，超出了安全范圍， 5例減少了萬(wàn)古霉素用量，用藥劑量為0.5 g,q 12 h，血藥谷濃度均在10～20 mg/L有效范圍內(nèi)。因此，老年人應(yīng)用萬(wàn)古霉素不能只考慮其血清肌酐正常與否，而應(yīng)根據(jù)患者Ccr情況選擇給藥劑量，視腎功能損害程度而使用減量法或延長(zhǎng)給藥間期法調(diào)整用藥劑量。美國(guó)腎臟病基金會(huì)于2002年制定的《K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》建議使用估算法測(cè)定肌酐清除率，推薦成人使用Cockcroft-Gault公式估算，認(rèn)為這是評(píng)價(jià)腎小球功能的最好指標(biāo)。即：Ccr(ml/min)=(140-年齡)×體重(kg)/(血清肌酐值×K)。當(dāng)血清肌酐單位為μmol/L,K=0.81。當(dāng)血清肌酐單位為mg/dl,K=72。女性患者上述計(jì)算結(jié)果乘以0.85,肥胖患者需要把體重?fù)Q算為理想體重計(jì)算。

萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)中的給藥方案是基于谷濃度5～10 mg/L而制定，為了達(dá)到10～20 mg/L的有效濃度要求。Thomson等[9]對(duì)目標(biāo)谷濃度為10～15 mg/L時(shí)不同腎功能成人萬(wàn)古霉素的給藥劑量進(jìn)行了研究，認(rèn)為當(dāng)患者Ccr>110 ml/min及在90～110 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素日劑量應(yīng)分別達(dá)到3.0 g和2.5 g。本次調(diào)查中的3例Ccr>110 ml/min的患者,萬(wàn)古霉素給藥劑量1 g,q 12 h,血藥谷濃度均<10 mg/L,結(jié)果提示給藥劑量偏低。Yoshida等[10]的研究結(jié)果表明,要想使萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)到10～15 mg/L,腎功能正常(Ccr在80～100 ml/min)成年人的給藥劑量應(yīng)達(dá)到20 mg/kg, q 12 h；對(duì)于腎功能不全患者專家共識(shí)[1]指出：當(dāng)Ccr≥50 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素給藥劑量1 g,q12 h；當(dāng)Ccr在20～50 ml/L時(shí)，萬(wàn)古霉素給藥劑量0.5 g,q 12～24 h；本次調(diào)查中：A組患者萬(wàn)古霉素1 g,q 12 h和0.5 g,q 12 h兩種用藥方案,血藥谷濃度在10～20 mg/L有效范圍的比例分別為72.00%和33.33%,達(dá)標(biāo)比例有明顯差異，且用藥方案0.5 g ,q 12 h的患者有66.67%血藥谷濃度<10 mg/L，給藥劑量偏低。結(jié)果提示,當(dāng)患者Ccr≥50 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素用藥劑量應(yīng)1 g,q 12 h為宜；B組萬(wàn)古霉素用量1 g,q 12 h和0.5 g,q 12 h兩種用藥方案,血藥谷濃度達(dá)10～20 mg/L有效范圍的比例分別為20.00%和60.00%,達(dá)標(biāo)比例有明顯差異，且萬(wàn)古霉素用量1 g,q 12 h的患者有73.33%血藥谷濃度超過(guò)了20 mg/L的安全有效范圍，用藥劑量偏高，結(jié)果提示當(dāng)患者Ccr<50 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素用藥劑量0.5 g,q 12 h為宜。該結(jié)果與專家共識(shí)指出的不同腎功能情況下萬(wàn)古霉素用量一致。

腎毒性是萬(wàn)古霉素的主要不良反應(yīng)，該藥主要經(jīng)腎排泄，腎功能不全時(shí)導(dǎo)致藥物清除率降低，藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本次調(diào)查中，A組全部患者及B組萬(wàn)古霉素用量0.5 g,q 12 h的患者用藥前后血清肌酐、尿素氮無(wú)明顯變化(P>0.05)，且無(wú)1例腎毒性發(fā)生；而B(niǎo)組中萬(wàn)古霉素用藥劑量1 g,q 12 h的15例患者用藥前后血清肌酐值有明顯上升(P<0.05)，有5例出現(xiàn)了腎毒性，其血藥谷濃度均≥30 mg/L。腎毒性的出現(xiàn)與用藥劑量大，血藥濃度高有關(guān)。調(diào)查結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，Ccr是反應(yīng)萬(wàn)古霉素體內(nèi)清除的有效指標(biāo)，老年人應(yīng)用萬(wàn)古霉素，應(yīng)根據(jù)患者Ccr選擇合適的藥物劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，老年重癥感染患者應(yīng)根據(jù)Ccr情況決定萬(wàn)古霉素用量，Ccr≥50 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素用量1 g，q 12 h； Ccr在 20～50 ml/min時(shí)，萬(wàn)古霉素用量0.5 g，q 12 h。由于個(gè)體差異，老年患者應(yīng)重視監(jiān)測(cè)血藥谷濃度，并根據(jù)血藥谷濃度調(diào)整用藥方案。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 黃仲義，肖永紅，張 菁，等.萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2011)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2011，30(8)：561-573.

[2] Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,etal.Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin resistantStaphylococcusaureusinfections in adults and children[J].Clin Infect Dis,2011,52:e18-e55.

[3] Rybak M.Lomaestro B,Rotschafer JC,etal.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm,2009,66:82-98.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染與抗微生物治療策略高峰論壇：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染的治療策略——專家共識(shí)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2011,11(6):401-416.

[5] Gilbert DN,Moellering RC,Eliopoulos MG,etal.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010[M].40th ed.Sperryville,VA:Antimicrobial Therapy Inc,2010:25-27.

[6] Park KH,Kim ES,Kim HS,etal.Comparison of the clinical features,bacterial genotypes and outcomes of patients with bacteraemia due to heteroresistant vancomycin-intermediateStaphylococcusaureusand vancomycin-susceptibleS.aureus[J].J Antimicrob Chemother,2012,67:1843-1849.

[7] Kullar R，Davis SL,Taylor TN,etal.Effects of targeting higher vancomycin trough levels on clinical outcomes and costs in a matched patient cohort[J].Pharmacotherapy,2012,32:195-201.

[8] Sakoulas G,Gold HS,Cohen RA,etal.Effect of prolonged vancomycin administration on methillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia[J].J Antimicrob Chemother,2006,57:699-704.

[9] Thomson AH，Staatz CE，Tobin CM，etal.Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations[J].J Antimicrob Chemother 2009,63(5):1050-1057.

[10] Yoshida M, Yasuda N, Nishikata M,etal. New recommendations for vancomycin dosage for patients with MRSA pneumonia with various degrees of renal function impairment[J].J Infect Chemother, 2005, 11(4): 182-188.