劉虹 滕濤 王燕 張純?nèi)?夏偉 徐慶科

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為冠心病治療的主要手段［1］。在裸金屬支架時代，17% ～32%患者在術后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄［2］。藥物洗脫支架大大降低了PCI 術后再狹窄的發(fā)生率，但仍有3% ～10%的患者在藥物洗脫支架置入后1年內(nèi)發(fā)生再狹窄。因此，有效的預防支架內(nèi)再狹窄，仍然是心臟專科醫(yī)師的挑戰(zhàn)。合并糖尿病的冠心病患者PCI 術后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者［3］。

炎癥反應是導致PCI 術后主要不良心臟事件發(fā)生風險增加的機制之一［4］。炎癥因子參與冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生和進展，是心血管不良事件的預測指標，抑制炎癥反應可能是降低PCI 術后再狹窄發(fā)生的關鍵［5-6］。以往研究證實，普羅布考能明顯抑制急性心肌梗死介入治療后的炎癥因子水平(如腫瘤壞死因子、P 選擇素等)，從而改善患者預后［7］。本研究通過評估普羅布考對合并糖尿病的冠心病患者PCI 術后支架內(nèi)再狹窄的影響及其對血清炎癥因子水平的影響，探討其在PCI 術后支架內(nèi)再狹窄中的防治地位。

對象與方法

1. 研究對象:入選2009 年1 月至2010 年6 月在青島市市立醫(yī)院心內(nèi)科連續(xù)接受PCI 術同時合并糖尿病的冠心病患者108 例，男70 例，年齡39 ～80(62.8 ±6.8)歲。納入標準:(1)既往無急性心肌梗死、PCI 術、冠狀動脈旁路移植術病史;(2)左心室射血分數(shù)≥50%;(3)近1 個月內(nèi)未使用調(diào)脂藥(包括他汀類、普羅布考、貝特類、魚油制劑、多種維生素)以及抗炎藥物等;(4)冠狀動脈靶血管內(nèi)徑2.5 ～3.5 mm，病變狹窄程度≥75%，病變長度≤30 mm;(5)冠心病合并糖尿病，臨床有明確的心肌缺血證據(jù)。排除標準:(1)PCI 術未成功;(2)合并肝、腎、肺、腦重要臟器功能不全;(3)其他類型心臟病;(4)結(jié)締組織疾病或自身免疫性疾病或惡性腫瘤;(5)普羅布考過敏患者或有副作用而不能耐受。

經(jīng)嚴格篩選共72 例患者納入本研究，其中男40 例，年齡42 ～77 歲。隨機分為兩組，普羅布考組(36 例)和對照組(36 例)。所有患者均依照倫理原則簽署自愿參加臨床研究知情同意書，符合2008 年版《赫爾辛基宣言》。

2. 干預方法:所有患者均置入PARTNER 西羅莫司藥物洗脫支架［國食藥監(jiān)械(準)字2005 第3461273 號，北京樂普醫(yī)療器械股份有限公司生產(chǎn)］。術后嚴格應用冠心病二級預防藥物(氯吡格雷、阿司匹林、降脂藥、β 阻滯劑等)。普羅布考組在常規(guī)藥物的基礎上于PCI 術后第2 天給予普羅布考(商品名:之樂，山東齊魯制藥有限公司)0.25 g，每日2 次，連續(xù)服藥至PCI 術后6 個月。

3. 評估指標:主要觀察終點為兩組PARTNER西羅莫司藥物洗脫支架置入后6 個月冠狀動脈造影定義的支架內(nèi)再狹窄率。次要觀察指標為術后6 個月血清超敏C 反應蛋白(Hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度變化。

4. Hs-CRP、IL-6、TNF-α 測定:檢測患者術前及術后6 個月時血液中炎性因子的水平。Hs-CRP 使用免疫散射比濁分析法，檢驗試劑采用德靈公司(美國)Hs-CRP 試 劑。IL-6、TNF-α 使 用ELISA法測試，試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司。

5. 冠狀動脈造影分析:冠狀動脈造影圖像用中國武漢游標卡尺有限公司150 mm Electronic Digital Caliper Measuring Tools 分析，使用冠狀動脈造影定量評價系統(tǒng)分析冠狀動脈狹窄程度。PCI 成功標準為［8］:術后血管直徑狹窄減少＞50%，殘余狹窄＜20%。支架內(nèi)再狹窄定義為支架內(nèi)或兩端5 mm內(nèi)出現(xiàn)≥50%狹窄程度的病變。

6. 統(tǒng)計學分析:采用SAS 系統(tǒng)PROC PLAN SEED=n 過程或UNIFORM(n)函數(shù)來實現(xiàn)簡單隨機化。所有數(shù)據(jù)用SPSS 16.0 軟件進行分析處理。計量數(shù)據(jù)都符合正態(tài)分布，以 珋±s 表示，組內(nèi)術前、術后比較采用配對t 檢驗，兩組之間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料采用四格表卡方檢驗，兩組患者支架置入數(shù)為等級變量，用四分位數(shù)表示，采用秩和檢驗完成組間比較。以雙側(cè)P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1. 一般資料比較(表1):兩組患者在性別、年齡、冠心病主要危險因素、體質(zhì)量指數(shù)、入院情況、應用胰島素等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表1 兩組一般臨床資料比較

2. 冠狀動脈造影結(jié)果比較(表2):兩組患者在病變血管數(shù)目、累及前降支、慢性阻塞性病變、置入支架數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);術后6 個月時，對照組發(fā)生再狹窄10 例(27.8%)，普羅布考組發(fā)生再狹窄為3 例(8.3%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.032)。

表2 兩組患者術前與術后6 個月冠狀動脈造影相關資料比較

3. 炎癥指標比較(表3):兩組患者組內(nèi)術后6 個月hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平較術前均有所下降，而以普羅布考組下降更顯著(P ＜0.05)。

表3 血清中hs-CRP、IL-6 和TNF-α 降低值水平比較(珋x±s)

討 論

PCI 術后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的機制復雜，目前尚未完全闡明。普遍認為支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生與支架置入后造成的血管壁急性損傷反應和支架對血管壁慢性牽拉誘發(fā)炎癥反應，引起血管平滑肌細胞增生，導致血管內(nèi)膜增殖有關。既往研究證實，炎癥反應是再狹窄發(fā)生的核心機制之一。PCI 術后短期內(nèi)損傷部位可以觀察到白細胞聚集，而白細胞的聚集、侵襲與血小板聚集有關，從而導致內(nèi)皮細胞發(fā)生一系列變化，包括細胞表面多種配體的表達增加、血小板激活、巨噬細胞表面抗原-1 及L-選擇素受體上調(diào)等［9］。炎癥反應引起多種生長因子釋放，除參與細胞外基質(zhì)成分的生成外，還刺激血管平滑肌細胞增殖和遷移，導致支架內(nèi)再狹窄［10］。Almagor 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，PCI 術后內(nèi)膜損傷能夠?qū)е耯s-CRP 升高，并進一步引起系統(tǒng)炎癥反應。Dibra 等［12］對1800 例冠心病患者于PCI 術后6 個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，術后hs-CRP 升高的患者再狹窄發(fā)生率顯著升高。臨床薈萃分析顯示，置入裸金屬支架后患者圍術期血清中高水平的CRP 是支架內(nèi)再狹窄的重要預測因子［13］。胡桃紅等［14］同樣發(fā)現(xiàn)，炎癥因子白細胞、CRP 和纖維蛋白原水平對PCI 術后支架再狹窄有顯著影響。因此，積極控制PCI 術后早期的炎癥反應成為降低再狹窄發(fā)生的重要措施之一。

薈萃分析證實，普羅布考可有效抑制內(nèi)膜增生和平滑肌細胞增殖，降低再狹窄的發(fā)生，并改善PCI術后患者的遠期生存率。早期的MVP 試驗明確顯示，普羅布考能夠降低PCI 術后再狹窄發(fā)生率和再次血運重建發(fā)生率［15］。Kaminnyi 等［16］發(fā)現(xiàn)，普羅布考可使PCI 術后再狹窄發(fā)生率下降25%，且可增加最小管腔面積，降低血管閉塞程度。王敬萍等［17］觀察82 例行PCI 的穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)現(xiàn)，術前4 周應用普羅布考降低PCI 術后再狹窄發(fā)生率優(yōu)于普伐他汀(22.5%比36.8%)。彭雪梅等［18］研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可以降低糖尿病合并冠心病患者裸金屬支架置入術后6 個月的再狹窄發(fā)生率。普羅布考降低再狹窄發(fā)生率的作用機制尚未完全闡明，可能與其清除氧自由基、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、增強多種抗氧化物酶的活性，防止血管平滑肌細胞過度增殖或凋亡的作用有關［19］。

薛鴻群等［20］對82 例行PCI 的急性心肌梗死患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)12 個月內(nèi)普羅布考組心血管事件的發(fā)生率顯著低于對照組，IL-6、hs-CRP 及氧化低密度脂蛋白等指標均比治療前顯著降低，表明普羅布考能改善急性心肌梗死患者行PCI 術的預后。本研究中，普羅布考治療組術后6 個月時的炎癥因子水平較術前及對照組均顯著下降，提示普羅布考對合并糖尿病的冠心病患者同樣發(fā)揮抗炎作用。本研究存在一定的局限性，研究樣本量偏小，易引起統(tǒng)計結(jié)果偏倚，結(jié)論需要大樣本、多中心隨機雙盲對照研究進一步證實。

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