李衛(wèi)中

近幾年來，通過對動物和人類的研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能隨著年齡的增長將發(fā)生一系列變化，具體表現(xiàn)在免疫器官、免疫細胞和免疫分子都有不同程度的改變。在臨床上表現(xiàn)為老年人患感染、自身免疫病、腫瘤等疾病明顯增高。本文僅對老年人免疫系統(tǒng)的改變作一概述。

1.老年人免疫器官改變

免疫器官是指執(zhí)行免疫功能的器官和組織，按其發(fā)生和功能不同分為中樞免疫器官和外周免疫器官。二者通過血液循環(huán)及淋巴循環(huán)相互溝通，完成淋巴細胞再循環(huán)［1］。

1.1 老年人造血功能改變 老年人骨髓造血功能隨年齡增長而發(fā)生衰退。高清平等人對30 例健康老年人骨髓細胞分類及形態(tài)進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康老年人骨髓原始和各種幼稚粒細胞降低;原始紅細胞降低，各種幼稚紅細胞增高;幼稚巨核細胞降低，產(chǎn)板型巨核細胞增高;淋巴細胞降低;漿細胞增高;幼稚和單核細胞降低;巨噬細胞增高;其余細胞均表現(xiàn)正常［2］。老年人造血功能的衰退造成淋巴細胞、紅細胞、B 細胞、單核細胞減少，而巨噬細胞增多，從而引起老年人免疫功能下降。

1.2 老年人胸腺功能改變 人胸腺的大小和結(jié)構(gòu)因年齡的不同而有明顯區(qū)別，老年人胸腺功能的改變表現(xiàn)為胸腺萎縮和功能衰退。胸腺的衰老受神經(jīng)、內(nèi)分泌、胸腺微環(huán)境及細胞凋亡等因素調(diào)控［3］。胸腺萎縮造成胸腺素分泌減少，導(dǎo)致T 細胞分化成熟、淋巴因子的產(chǎn)生、吞噬細胞的活力、NK 細胞分泌干擾素等作用相應(yīng)減弱。因此在老年人外周血中不成熟的淋巴細胞計數(shù)明顯增多和未成熟的T 細胞能與自身紅細胞結(jié)合的T 細胞增多［4］;因此胸腺老齡性退化是老年免疫衰退中的最重要特征之一［5］。

1.3 老年人淋巴結(jié)功能改變 淋巴結(jié)是清除病原微生物和抗原異物的全身網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組織屏障，在反復(fù)清除過程中出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大和淋巴細胞增生。因此老年人患淋巴瘤和淋巴惡變比例相應(yīng)增多［6］。

1.4 老年人脾功能改變 史念曾等對2268 例進行脾臟觀察研究發(fā)現(xiàn)，50 歲以上人隨著年齡增長脾臟厚徑逐漸減少［7］。因此脾臟產(chǎn)生NK 細胞數(shù)量下降，總體免疫能力呈下降趨勢。多數(shù)老年人可檢出自身抗體，血清γ-球蛋白明顯增高［7］。

1.5 老年人黏膜膜相關(guān)組織功能改變 隨著年齡的增長，60 歲以上老年人胃腸道黏膜組織開始萎縮，對人體有益的胃酸、胃蛋白酶分泌減少，從而導(dǎo)致老年人免疫防御功能明顯下降，為病原菌感染提供了有利條件;老年人呼吸肌萎縮、肺泡腔擴大、彈性降低、黏膜上纖毛運動降低，使老年人呼吸系統(tǒng)免疫屏障功能受損和下降，容易造成呼吸道感染;老年人腎臟功能和泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能均相應(yīng)減退，使老年人泌尿生殖道黏膜上的SIgA 下降，不能有效的抑制病原微生物，容易造成泌尿生殖道感染［7］。

2.老年人免疫細胞的改變

免疫細胞泛指所有參與免疫應(yīng)答或與免疫有關(guān)的細胞及前體，主要有淋巴細胞、單核吞噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、肥大細胞;在免疫應(yīng)答過程中相互協(xié)作、相互制約，共同完成對抗原性異物的清除，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

2.1 T 細胞改變 隨著年齡增長，老年人機體T 細胞改變主要表現(xiàn)有以下方面:①T 細胞數(shù)量改變:隨著機體的衰退，由于胸腺萎縮，胸腺微環(huán)境的改變造成胸腺組織產(chǎn)生T 細胞的能力和淋巴細胞成熟因子合成明顯下降［8］;②T 細胞亞群的比例失調(diào):老年人體外周血中CD4+T 細胞減低，C D8+T 細胞升高，CD4/CD8比值降低，單個細胞上CD4或CD8分子密度減少，產(chǎn)生IL-2 及表達IL-2 受體能力都明顯降低［9］;臨床上老年人易發(fā)生感染，有時病程反復(fù)，遷延不愈，與CD4+T 細胞減少有一定的相關(guān)性。抑制性T 細胞(Ts 細胞)和細胞毒性T 細胞(Tc)明顯減少［10］。研究表明，老年人容易患自身免疫性疾病與Ts 功能減弱有關(guān)，不能有效抑制自身抗體的產(chǎn)生;記憶性T 細胞增多，幼稚性T 細胞減少，使機體對“非已”抗原識別能力下降［11］;③T 細胞功能改變:一是老年人對絲裂原刺激增殖反應(yīng)下降，是由老年人T 細胞產(chǎn)生IL-2 及表達IL-2R 的雙重缺陷所致;二是老化過程中TH 細胞功能發(fā)生改變;三是老化過程中T 細胞HLA 限制的抗原識別發(fā)生了很大的變化［12］。

2.2 B 細胞改變 老年人B 細胞改變主要有以下幾個方面:①B 細胞功能紊亂:表現(xiàn)為初次抗體反應(yīng)降低，活化信號傳導(dǎo)障礙，自身抗體增高，抗體親和力降低和外周B 細胞活化異常［13］;②對外來抗原的反應(yīng)活性改變:B 細胞對TI-Ag 的反應(yīng)下降，對TD-Ag 沒有明顯改變，而自身抗原的反應(yīng)增加［14］;③B 細胞產(chǎn)生抗體活力下降:主要表現(xiàn)為B 細胞表面免疫球蛋白(Ig)濃度降低;④老年人B 細胞成熟周期延長［7］。

2.3 單核吞噬細胞改變 多數(shù)研究認(rèn)為巨噬細胞處理抗原能力、吞噬活性、溶酶體酶活性并未減低［10］。而吳劍卿等人研究發(fā)現(xiàn)老年人外周血單核細胞吞噬功能減退，說明老年人免疫防御、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能均下降，患感染、自身免疫性疾病和腫瘤幾率增大［15］。

2.4 自然殺傷細胞(NK 細胞)改變 NK 細胞主要分布在外周血和脾臟，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能，是IL-2-INF-NK 調(diào)節(jié)系統(tǒng)中重要環(huán)節(jié)，因而為老年醫(yī)學(xué)界所關(guān)注。國內(nèi)外學(xué)者已對NK 細胞與年齡的關(guān)系作了深入研究，有人［16］報告NK 活性與年齡無關(guān)，但較多人［9，12，17］認(rèn)為NK 活性隨年齡增長而降低，但公認(rèn)為腫瘤患者NK 活性明顯低于健康成人。

3.老年人體內(nèi)免疫分子的改變

在人體內(nèi)參與免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫的分子主要有抗體、補體、細胞因子、溶菌酶和干擾素。

3.1 老年人血清中抗體的改變 老年人血清中抗體總量隨著年齡增長而增加，主要是血清中IgA、IgG1 和IgG3 明顯增加;而IgM 和IgE 有下降傾向;自身抗體(如針對線粒體、甲狀腺球蛋白等的抗體)升高［10，18］。

3.2 補體(complement，C)改變 補體在人體內(nèi)含量相對穩(wěn)定，其中C3 含量最高。鄔偉秀等對107 例健康老年人細胞免疫與體液免疫檢測發(fā)現(xiàn)，補體總量無明顯改變，年齡≥80歲年齡組C3 的含量明顯升高(P ＜0.05)［18］。

3.3 細胞因子(cytokines CK)改變 隨著年齡增長CK網(wǎng)絡(luò)發(fā)生復(fù)雜的改變，表現(xiàn)為細胞因子生成減少(如IL-2、IL-10)和細胞因子增多(如IL-6、TNFα)兩個方面。①白細胞介素2(IL-2):IL-2 通過與膜表面的IL-2R 特異性結(jié)合才能發(fā)揮效應(yīng)，sIL-2R 是IL-2R 裂解產(chǎn)生的，抑制IL-2 活性;隨著年齡的增長，老年人T 細胞分泌IL-2 顯著減少，且CD4+T 細胞和CD8+T 細胞的IL-2R 表達均下降，同時血漿sIL-2R 水平漸漸長高，在這三方面因素作用下導(dǎo)致老年人細胞免疫功能逐步減退［19］;②白細胞介素6(IL-6):經(jīng)袁輝等研究證明隨著年齡的增長血漿中IL-6 和sIL-6R 也逐步長高。與sIL-2R 不同的是sIL-6R 與IL-6 結(jié)合后可與IL-6 的第二受體(gp130)結(jié)合而發(fā)揮IL-6 的活性。在許多惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、白血病)及某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE)患者中兩者明顯升高，表明老年人對腫瘤及自身免疫性疾病易感［12，20］。③干擾素(IFN):孫幫華等對老年人白細胞介素2、自然殺傷細胞活性及免疫干擾素的研究證明老年人產(chǎn)生IFN-γ 明顯降低［17］。

總之，隨著年齡增長，老年人免疫系統(tǒng)的改變與整個機體的衰老密切相關(guān)。在免疫系統(tǒng)發(fā)生不同程度與不同形式的改變中，主要是出現(xiàn)了免疫缺陷為主的改變，如胸腺萎縮、T 細胞減少、B 細胞產(chǎn)生抗體減弱、一些細胞因子產(chǎn)生減少等;其次是免疫異常增殖現(xiàn)象，如自身抗體的出現(xiàn)、淋巴結(jié)腫大和sIL-2R、IL-6、sIL-6R 升高等;這些改變最終將導(dǎo)致老年人免疫系統(tǒng)功能紊亂和調(diào)控減弱，從而使老年人患感染性疾病、腫瘤和自身免疫疾病的幾率明顯增高，嚴(yán)重危害老年人身體健康。研究老年人免疫系統(tǒng)的改變機理，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑(如胸腺激素、IL-2、IFN-γ)恢復(fù)老年人免疫功能，則能防治老年人疾病，以達到抗衰老、延年益壽的目的。

1 劉榮臻.病原生物與免疫學(xué)［M］.2 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:1 -78.

2 高清平，平小莉，李秀珍，等.健康老年人骨髓細胞分類及形態(tài)學(xué)觀察［J］.湖北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1995，16(3):226 -229.

3 龔張斌綜述，金國琴審校.胸腺衰老現(xiàn)免疫衰老［J］.國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊，2009，30(4):145 -149.

4 Weksler ME:Med Clin North Am，1983:64 -263.

5 Weng NP.Aging of the immune system:how much can the adaptive immune system adapt?［J］.Immunity，2006，24(5):495 -499.

6 王永怡.老年人免疫系統(tǒng)和感染/耿德章主編.中國老年醫(yī)學(xué)［J］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002.

7 朱慶磊，王士雯.老年人免疫系統(tǒng)改變與老年多器官衰竭［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2006，12(4):244 -247.

8 Hirokawa K and Makindon T.Thymic involution effect on T cell differentiation［J］.J Immunol，1975，114(6):1659.

9 許立新，符義富.T 細胞亞群及其受體在中老年人外周血中的變化［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(19):2419 -2420.

10 蔡訪勤.老化與免疫［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，1978，7(4):371 -374.

11 路秀英綜述，楊貴貞審校.老齡與T 淋巴細胞［J］.國外醫(yī)學(xué)·老年醫(yī)學(xué)分冊，2000，21(6):271 -273.

12 王文君，俞瑾.老化過程中免疫細胞及細胞因子的研究進展［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，1996，15(5):317 -319.

13 黃明煒，何小波，李宏.老年人免疫功能變化及對策［J］.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2007，5(3):74 -77.

14 宋淑霞，呂占軍.T、B 細胞衰老及分子機制研究進展［J］.細胞與分子免疫學(xué)雜志，2002，18(3):306 -308.

15 吳劍卿，季曉輝.老年人單核/巨噬細胞功能及一氧化氮產(chǎn)生能力的改變［J］.中國老年學(xué)雜志，2003，10(23):641 -643.

16 龐智，姜繼華，皇甫照，等.健康老年人外周血自然殺傷細胞活性的研究［J］.老年學(xué)雜志，1991，11(3):157 -192.

17 孫邦華，易有年.老年人白細胞介素、自然殺傷細胞活性及免疫干擾素的研究［J］.湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1989，14(1):21 -23.

18 鄔偉秀，巫協(xié)寧，陳士堯，等.老年人的免疫功能改變［J］.老年學(xué)雜志，1984，2(2):1 -3.

19 張京田，趙中媛，周憲梁，等.老年人T 淋巴細胞改變的研究［J］.西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1994，15(4):340 -343.

20 袁輝，巫開文，劉俊恒.中老年人外周血T 細胞亞群、IL-2、IL-6 及其可溶性受體變化的研究［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008，11(9):(1409 -1410.