周春巖，劉元林

結(jié)節(jié)性癢疹（prurigo nodularis，PN）為疣狀結(jié)節(jié)性損害，常分布于四肢，以小腿伸側(cè)為多，伴劇烈瘙癢。本病與精神因素、心理因素、感染因素及某些系統(tǒng)性疾病有關(guān)?，F(xiàn)將本病的病因病理機(jī)制進(jìn)展作一綜述。

1 病因病理機(jī)制

PN 的病因病理機(jī)制目前尚未闡明清楚，部分患者多于蚊蟲、臭蟲或其他蟲類叮咬之后發(fā)病；與胃腸功能紊亂及內(nèi)分泌障礙也可能有一定關(guān)系[1]。目前研究認(rèn)為該病與以下幾方面有關(guān)。

1.1 神經(jīng)因素

PN 的組織病理改變可見神經(jīng)組織明顯增生。Haas 等[2]研究發(fā)現(xiàn)PN 結(jié)節(jié)組織中含有P 物質(zhì)（SP）的神經(jīng)纖維密度增加。王萬卷和胡小平[3]研究也發(fā)現(xiàn)，PN 皮損的真皮乳頭層和幾乎全層表皮均有SP 和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)表達(dá)，而且不局限于神經(jīng)纖維內(nèi)；但正常表皮和非皮損區(qū)僅見少量SP，幾乎無CGRP。SP 和CGRP 是兩種重要的感覺神經(jīng)肽，主要存在于傳入神經(jīng)纖維內(nèi)，在神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用，能感受、傳導(dǎo)和易化各種傷害性刺激，在神經(jīng)和非神經(jīng)之間起橋接作用，在功能上有很多相似之處。這些研究均表明神經(jīng)肽類與PN 的發(fā)病有重要的關(guān)系，其具體的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

1.2 免疫因素

袁皓琛等[4]對(duì)22 例結(jié)節(jié)性癢疹患者外周血T 細(xì)胞亞群檢測(cè)結(jié)果顯示，輔助性T 淋巴細(xì)胞CD4 明顯降低，抑制性T 淋巴細(xì)胞CD8 正常，輔助性T 淋巴細(xì)胞有調(diào)節(jié)整個(gè)免疫系統(tǒng)的作用，輔助性T 淋巴細(xì)胞減少表明結(jié)節(jié)性癢疹的細(xì)胞免疫出現(xiàn)異常。SP 及CGRP 等神經(jīng)肽類也是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-皮膚免疫系統(tǒng)而起作用的。SP 通過與其神經(jīng)肽受體結(jié)合作用于皮膚的免疫細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)皮膚的免疫和炎癥反應(yīng)。CGRP 可增加人 T 淋巴細(xì)胞的趨化作用，還可使肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺，后者又可刺激 CGRP釋放，引起皮膚的炎癥反應(yīng)及癢感[3]。在臨床上應(yīng)用免疫抑制劑治療重度PN 患者，可使皮損明顯消退，癥狀緩解，也進(jìn)一步支持了上述的觀點(diǎn)。

1.3 精神心理因素

有研究發(fā)現(xiàn)PN 與精神因素有明顯關(guān)系。德國(guó)學(xué)者Dazzi 等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)心理因素在PN 的發(fā)病中起重要作用，認(rèn)為對(duì)于PN 患者應(yīng)該考慮心理評(píng)估及治療。特殊區(qū)域的皮損，如手部、頭皮、生殖器部位等的皮損，則更易導(dǎo)致患者產(chǎn)生心理問題，并加重抑郁等心理性疾病[6]。

1.4 感染因素

有報(bào)道PN 和一些微生物的感染有關(guān)：①結(jié)核桿菌感染：Saporito 等[7]發(fā)現(xiàn)1 例PN 患者皮損內(nèi)有結(jié)核分枝桿菌的存在。②細(xì)菌感染：有文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)性PN 和扁桃體灶內(nèi)感染有關(guān)[8]。③病毒感染：郭志麗等[9]曾報(bào)道1 例有結(jié)節(jié)性癢疹表現(xiàn)的艾滋病。

1.5 其他

腫瘤因素：有霍奇金淋巴瘤首發(fā)表現(xiàn)的PN 報(bào)道[10]。其他系統(tǒng)性疾?。河袌?bào)道PN 與慢性腎功能衰竭、血液病、α1 抗胰蛋白酶缺乏有關(guān)[11]。

2 治療

PN 比較頑固，臨床治療效果不很滿意。尤其是啟動(dòng)了瘙癢-搔抓-瘙癢的惡性循環(huán)，使本病治療更加困難。

2.1 局部外用藥物

2.1.1 止癢劑 涂抹l%的薄荷醇或石炭酸乳劑可以有效減緩瘙癢[1]。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素類藥物 治療PN 多采用強(qiáng)效或超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，其抗炎、抗增生、止癢作用強(qiáng)，效果好。劑型上常用的有乳膏、硬膏、酊劑等。為了促進(jìn)乳膏的吸收，增強(qiáng)療效，還可以采用封包療法或配合其他的儀器治療。張彤[12]采用0.05%丙酸氟替卡松乳膏治療PN 有效率達(dá)94.67%，臨床痊愈率為54.67%。

2.1.3 其他 Siepmann 等[13]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，1%吡美莫司能明顯改善非過敏性結(jié)節(jié)性癢疹的瘙癢，生活質(zhì)量指數(shù)明顯提高。St?nder 等[14]報(bào)道辣椒素治療33 例PN 患者安全有效。還有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為維生素D3(他卡西醇)對(duì)PN 也是有效的[6]。

2.2 局部注射

皮損外用藥效果差者可考慮糖皮質(zhì)激素藥物局部注射治療。張清華[15]采用局部注射曲安奈德混懸液治療23 例PN 患者，注射0.2 ～0.5 ml/m2曲安奈德混懸液至皮損發(fā)白腫脹為止，間隔7 ～10 d 重復(fù)注射1 次，一般2 ～3 次，少數(shù)較大皮損注射3 ～4次，注射間隔隨時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，第3 次間隔10 ～15 d，第4 次間隔15 ～20 d，其中痊愈9 例，顯效10 例，好轉(zhuǎn)3 例，無效1 例，有效率為82.60%，半年后復(fù)發(fā)率為 26.08%。

2.3 口服藥物治療

2.3.1 抗組胺藥物 PN 多瘙癢劇烈，口服第1、2代抗組胺藥可以減輕瘙癢。所以臨床上一般使用抗組胺類藥物作為基礎(chǔ)治療，但單純使用療效并不十分理想。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素雖能短期內(nèi)控制病情，但容易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期口服不良反應(yīng)較多，因此多采用小量短期口服控制癥狀。

2.3.3 免疫抑制劑 ①環(huán)孢素：Siepmann 等[16]報(bào)道14 例經(jīng)多種治療仍抵抗的患者口服環(huán)孢素A[3 ～5 mg/(kg?d)]，結(jié)果13 例患者對(duì)環(huán)孢素單一療法治療有效。環(huán)孢素是一種真菌肽，推測(cè)其可以抑制細(xì)胞因子釋放，又可以誘導(dǎo)γ-干擾素及白細(xì)胞介素(IL)-4 的合成，阻止表皮層細(xì)胞過度增生，同時(shí)其可以抑制炎性細(xì)胞的遷移和增生，從而在PN 疾病中起效。②秋水仙堿：楊嫻和李其林[17]應(yīng)用秋水仙堿聯(lián)合潑尼松口服治療PN 的總有效率為80%，明顯優(yōu)于僅口服潑尼松對(duì)照組；同時(shí)瘙癢減輕時(shí)間及結(jié)節(jié)開始消退時(shí)間明顯縮短。秋水仙堿治療PN 的作用機(jī)制可能與其和中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，包括抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬作用；抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生IL-6 等，從而達(dá)到減少炎癥反應(yīng)、抗纖維的作用。③雷公藤多苷：雷公藤多苷片為中藥的免疫抑制劑，不僅可以抗炎、抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)，降低毛細(xì)血管通透性，更可以抑制血單核細(xì)胞對(duì)Ⅱ型膠原的特異性增生反應(yīng)[18]。顧仲明[19]采用雷公藤多苷片聯(lián)合西藥治療26 例PN患者，結(jié)果痊愈率為61.5%，明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.4 抗麻風(fēng)類藥物 沙利度胺和來那度胺是抗麻風(fēng)類藥物。Doherty 等[20]應(yīng)用沙利度胺100 mg/d 1個(gè)月以上，60%的患者取得了輕至中度的改善，8%明顯改善。Orlando 等[21]對(duì)1 例老年女性頑固性PN患者給予口服小劑量沙利度胺有效。Liu 等[22]報(bào)道用來那度胺有效治療1 例難治性PN，同時(shí)避免了沙利度胺對(duì)外周神經(jīng)明顯的不良反應(yīng)。這類藥物治療PN 機(jī)制認(rèn)為與其具有誘導(dǎo)睡眠的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)有關(guān)，故具有鎮(zhèn)靜和止癢的作用。同時(shí)沙利度胺可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)IL-2 介導(dǎo)的細(xì)胞增生和β-干擾素的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。還能通過穩(wěn)定溶酶體膜抑制朗格漢斯細(xì)胞的抗原提呈功能，并抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及單核細(xì)胞的吞噬功能[23]。

2.3.5 維A 酸類藥物 阿維A 為芳香族維A 酸類藥物，具有促進(jìn)表皮細(xì)胞分化和增生，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用。張玉婉和劉棟[24]采用阿維A 聯(lián)合他扎羅汀凝膠外用治療PN，痊愈率和有效率分別為32.3%和72.3%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗組胺藥左西替利嗪。

2.3.6 其他 Mazza 等[25]采用普瑞巴林（75 mg/d）治療30 例PN 患者，3 個(gè)月后有23 例患者取得顯著療效。

2.4 物理治療

2.4.1 CO2激光 CO2激光屬于遠(yuǎn)紅外線，輸出功率為3 ～50 W，主要用原光束或聚集后進(jìn)行病變組織的燒灼或切割。組織對(duì)其吸收無選擇性。由于紅外線可被水分完全吸收，而組織中含水分70%以上，故CO2激光在組織中的傳導(dǎo)距離甚短，其能量的97%均為靶組織吸收，因而對(duì)組織的破壞和切割可精確地局限于照射部位，這是CO2激光治療的最大優(yōu)點(diǎn)[1]。

2.4.2 冷凍療法 冷凍治療是皮膚科常用的一種物理療法，利用低溫作用于皮損的病變組織，使病變組織壞死脫落以達(dá)到治療的目的。目前冷凍治療所用制冷劑主要為液氮，溫度約為-196 ℃，其主要機(jī)制為驟然降溫，使組織細(xì)胞內(nèi)外形成冰晶，結(jié)構(gòu)破壞而裂解，同時(shí)低溫使細(xì)胞脫水，電解質(zhì)濃縮，酸堿度改變，蛋白質(zhì)變性而死亡[1]。李建勤[26]采用液氮冷凍治療結(jié)節(jié)性癢疹39 例，痊愈24 例，顯效8 例，有效7 例。部分患者冷凍后出現(xiàn)色素沉著或色素脫失斑，是因?yàn)樯丶?xì)胞對(duì)冷凍敏感所致，6 ～12 個(gè)月可恢復(fù)正常。

2.4.390鍶敷貼 放射性核素90鍶衰變時(shí)發(fā)出的β 射線，作用于病損區(qū)組織細(xì)胞。因個(gè)體對(duì)射線的敏感性差異，治療劑量應(yīng)個(gè)體化，適宜的劑量是治療的關(guān)鍵[1]。

2.4.4 紫外線 大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，紫外線照射可明顯影響機(jī)體的免疫功能。目前一般認(rèn)為紫外線照射后，皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞減少，形態(tài)發(fā)生變化，抗原提呈功能減弱，從而抑制免疫反應(yīng)；誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平，從而控制炎癥反應(yīng)[1]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，給予22 例PN 患者單用補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線（PUVA）或者聯(lián)合準(zhǔn)分子中波紫外線（UVB）治療，結(jié)果幾乎全部緩解[27]。

2.5 聯(lián)合治療

臨床上單用一種治療方法常難以取得滿意的療效，故常多種方法聯(lián)合應(yīng)用，效果比單一治療起效快，療程也多明顯縮短，不良反應(yīng)減少。

3 結(jié)語

本病的發(fā)病，可能是由蚊蟲叮咬、精神因素、感染因素、系統(tǒng)性疾病或者幾種因素引起的，在神經(jīng)-內(nèi)分泌-皮膚免疫作用下，引起神經(jīng)肽物質(zhì)和免疫物質(zhì)的釋放，如此循環(huán)，形成PN 的病程遷延及典型的臨床表現(xiàn)。當(dāng)然，這僅僅是一種推測(cè)，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。在治療方面，目前方法很多，可以外用藥物、局部注射、口服藥物以及物理治療，為了取得滿意療效，臨床上也多采用兩種或多種方法聯(lián)合應(yīng)用。盡管方法很多，但本病仍易反復(fù)發(fā)作，所以需要進(jìn)一步探索。

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