王倩倩，項蕾紅

白癜風是一種常見的獲得性色素脫失性皮膚病，自身免疫及遺傳是其兩大重要發(fā)病機制學說[1,2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，白癜風與其他自身免疫性疾病發(fā)病存在密切相關(guān)性，多個白癜風致病候選基因被證實可以調(diào)控與白癜風相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病。這些研究結(jié)果均支持白癜風與某些自身免疫性疾病有共同的致病因素, 受共同易感基因的調(diào)控。因此闡明白癜風的發(fā)病機制特別是免疫學遺傳背景，對于探索并進一步治療白癜風的新靶點有著非常重要的意義。本文對白癜風的免疫學遺傳背景進行綜述。

1 遺傳因素與白癜風發(fā)病

雖然沒有關(guān)于白癜風明確的遺傳方式的報道，但家族聚集性和連鎖不平衡的研究提示了遺傳因素在白癜風發(fā)病因素中的作用。但是，其遺傳模式并不遵守孟德爾遺傳規(guī)律[3]，而是一種多基因?qū)е碌膹碗s性疾病，因此其免疫學遺傳背景也呈現(xiàn)出多樣性。

白癜風患者親屬患病率比普通人高是白癜風發(fā)病遺傳因素的重要證據(jù)。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)報道的白癜風患者家族史陽性率為5.1%～17.23%，而國外報道其家族陽性率為10%～30%。其中高加索人白癜風患者一級親屬患病率為7.1%, 西班牙人一級親屬患病率為4.8%，印度-巴基斯坦人一級親屬患病率為6.1%[4]。桂金萍等[5]對11 080 例白癜風患者及其親屬進行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)有家族史的陽性率為9.03%(包含三級親屬), 758 例患兒有家族史者占13.45%（106 例）。高天文等[6]報道2 005 例白癜風患者中有陽性家族史者占7.8%。張崢等[7]對6 199例白癜風患者及其親屬進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)一級親屬患病率為3.30%（是普通人群患病率的17 倍）；二級親屬患病率為0.73%（是普通人群患病率的8 倍）；三級親屬患病率為0.22%，且隨著其親屬親緣關(guān)系遞減患病率降低，這一現(xiàn)象符合多基因遺傳模式。此外研究還發(fā)現(xiàn)，與無家族史白癜風患者相比，有家族史患者發(fā)病年齡較早, 病程較長；其一級親屬中類風濕關(guān)節(jié)炎、慢性蕁麻疹、斑禿、銀屑病的患病率明顯高于普通人群。這說明自身免疫因素及遺傳因素在白癜風發(fā)病機制中起重要作用, 白癜風可能與其他自身免疫性疾病有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，白癜風免疫機制受遺傳因素影響。然而，Allkhateeb 等[8]對22 對同卵雙生子白癜風患者的研究發(fā)現(xiàn),他們同患白癜風率為23%, 同卵雙生子的發(fā)病一致性沒有達到100%，說明雖然遺傳因素在白癜風發(fā)病中起到重要作用，但其發(fā)病還受環(huán)境因素等影響。劉志軍等[9]對白癜風遺傳易感性與環(huán)境因素的相關(guān)性研究進展進行了綜述。

2 白癜風伴發(fā)自身免疫性疾病

臨床工作中筆者觀察到泛發(fā)型白癜風常并發(fā)其他自身免疫性疾病， 如自身免疫性甲狀腺疾病、斑禿、自身免疫多內(nèi)分泌綜合征Ⅰ/Ⅱ、1 型糖尿病、Adisson 綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎和多發(fā)性硬化等[10]。盡管具體發(fā)病機制及免疫介導的細胞損傷過程尚不清楚, 白癜風皮損邊緣黑素細胞特異性細胞毒性T 淋巴細胞及細胞毒性T 淋巴細胞的存在及循環(huán)抗黑素細胞抗體的檢出，這些均證實白癜風黑素細胞的喪失與自身免疫密切相關(guān)。

最近，80 例土耳其白癜風患者并發(fā)其他自身免疫性疾病的發(fā)病率為55%；同時144 例日本白癜風患者并發(fā)其他自身免疫性疾病的發(fā)病率為23.5%，而且兩項研究中自身免疫性甲狀腺疾病的并發(fā)率為最高[11,12]。此外，白癜風與其他自身免疫性疾病的相關(guān)關(guān)系也支持其自身免疫學說，如橋本甲狀腺炎和Graves 病[13]、惡性貧血、艾迪生病、斑禿和胰島素依賴型糖尿病斑禿等，而且自身免疫性疾病患者其白癜風發(fā)病率較一般人群高10 ～15 倍。張崢等[13]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國漢族白癜風人群中并發(fā)其他自身免疫性疾病的比例為6.47%。中國漢族白癜風患者并發(fā)的自身免疫性相關(guān)性疾病主要有類風濕關(guān)節(jié)炎（并發(fā)率最高）、慢性蕁麻疹、銀屑病等。白癜風一級親屬中，自身免疫性疾病患病率也較普通人群高，這說明白癜風與其所并發(fā)的自身免疫性疾病可能存在與遺傳相關(guān)的共同發(fā)病因素。

3 白癜風并發(fā)免疫疾病共同致病基因的發(fā)掘

白癜風可以并發(fā)其他自身免疫性疾病說明了它們可能具有共同的遺傳發(fā)病因素。

3.1 人類白細胞抗原（HLA）區(qū)域免疫相關(guān)基因

HLA 基因[14]是人類基因組中多態(tài)性程度最高、最為復雜的遺傳系統(tǒng)。由于HLA 復合體是多個位點的共顯性復等位基因系統(tǒng), 每個座位上的HLA 基因均可編碼一種特定的抗原成分，故具有高度多態(tài)性。其中HLA-Ⅱ類基因包括 HLA-DR、DQ、DP 3個位點，在不同的人種及地區(qū)存在較大差異。HLA-Ⅱ類基因常表達于成熟的B 淋巴細胞、活化的T 淋巴細胞以及巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞上，其基因產(chǎn)物的主要功能是參與免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Ⅱ類等位基因與白癜風發(fā)病密切相關(guān)。肖毅等[14]對91 例中國北方漢族白癜風患者的HLADRB1 等位基因進行了檢測，發(fā)現(xiàn)白癜風組HLADRB1*070X 及HLA-DRB1*1201,2 較對照組基因頻率明顯增高。Tastan 等[16]在土耳其白癜風患者中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*07等位基因明顯增高。Zamani 等[17]在對荷蘭白癜風人群研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-DRB4*0101/0101 基因型者發(fā)生白癜風的可能性為3.58%；張學軍等[18,19]對中國漢族白癜風患者的HLA 相關(guān)性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風患者HLA-A*2501、A*30、B*13、B*27、DQA 1*0302. DQB 1*0303. DQB1*0503 及Cw*0602的頻率顯著增高，而HLA-A66、HLA-DQA1*0501 的頻率則明顯降低。這說明HLA 區(qū)域免疫相關(guān)基因遺傳異質(zhì)性在白癜風發(fā)病中所起的重要作用。

3.2 非HLA 區(qū)域免疫相關(guān)基因

最近研究發(fā)現(xiàn)，低分子量多肽1/7（LMP-1/7）、抗原提呈轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白1/2(TAP-1/2)等與抗原提呈及加工相關(guān)的基因也與白癜風發(fā)病密切相關(guān)[20]。細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（CTLA-4）多態(tài)性與白癜風發(fā)病有關(guān)，其通過下調(diào)T 淋巴細胞的激活從而控制T 淋巴細胞凋亡及抑制免疫反應(yīng)[21]；PNPN22（酪氨酸磷酸蛋白，非受體-22）也被證實與多個自身免疫性疾病相關(guān)，其在 T 淋巴細胞免疫反應(yīng)的負向調(diào)節(jié)中起重要作用[22]。此外，有研究證實T 淋巴細胞特異性 Rho-GTPase 活化蛋白（TAGAP）, 共同刺激因子誘導 T 淋巴細胞共同刺激配體（ICOSLG），腫瘤壞死因子超家族 4（TNFSF4）和整合信號分子 CD226以及其他免疫相關(guān)因子如 PRKCQ，PIP4K2C， JAK2 和TNFSF5 等疾病特有相關(guān)基因也存在于免疫相關(guān)發(fā)病通路中。

目前對免疫相關(guān)復雜疾病遺傳學研究的主要方法包括基因組掃描定位克隆、功能候選基因關(guān)聯(lián)研究、全定位候選克隆、基因組關(guān)聯(lián)分析研究。對于白癜風基因組掃描定位克隆通常采用連鎖分析的方法，通過家系遺傳信息中的重組率來計算出兩基因間的染色體圖距。利用定位克隆發(fā)現(xiàn)的白癜風易感基因位點包括SLEV1(17p13)、AIS1 (1p31.2-p32.3)、AIS2(Chr.7)、 AIS3(Chr.8)[23]及 AIS4[24]等。功能候選基因研究本質(zhì)上屬于病例/對照關(guān)聯(lián)研究，主要選擇與疾病病因及發(fā)病機制可能相關(guān)的基因，通過比較患病與非患病個體某一遺傳位點上等位基因出現(xiàn)頻率的差異，從而確定疾病與該基因間的關(guān)系。白癜風發(fā)病相關(guān)功能候選基因，如細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4 基因(CTLA-4)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因、淋巴樣蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTPN22) 、酪氨酸酶基因家族以及調(diào)節(jié)酪氨酸酶基因家族蛋白的相關(guān)基因(MITF)等[25]。定位候選克隆是在確定的疾病易感區(qū)域內(nèi)進行的功能候選基因研究，具有更高的效能。通過定位候選克隆方法發(fā)現(xiàn)的與白癜風易感性相關(guān)的基因，如AIS1 區(qū)域內(nèi) FOX3 基因、SLEV1 區(qū)域內(nèi) NALP1[26]以及22q12 區(qū)域發(fā)現(xiàn)了 XBP1 基因[27]和4q13-4q21 區(qū)域發(fā)現(xiàn)的 PDGFRA 基因[28]。近年來，由于基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association study, GWAS)可以搜尋易感基因和相關(guān)的功能鑒定，可以幫助我們了解未知基因和染色體區(qū)域，并為搜尋免疫相關(guān)白癜風易感基因及位點提供更多的線索。張學軍等[29]利用GWAS 對中國漢族人和高加索人白癜風患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了7 個白癜風易感基因：TYR, C1QTNF6, RERE, LPP, UBASH3A, GZMB, PTPN22，以及2 個易感位點：6q27，10p15.1。其中7 個易感基因/位點與其他自身免疫性疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析報道的位點重合，它們被稱為免疫相關(guān)基因。多項GWAS 分析研究白癜風及其他自身免疫疾病的家族，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風免疫易感基因座包括染色體1、7、8 及17，分別命名為AIS1、AIS2、AIS3 及SLEV1。張學軍等[30]在中國漢族人群中驗證了在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的白癜風易感區(qū)域位點-3q28，此區(qū)域含有一個基因 LPP，而LPP 為免疫功能相關(guān)基因。因此，全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果大大豐富了先天性自身免疫的相關(guān)基因。

4 新的自身免疫相關(guān)致病基因RNASET2的發(fā)現(xiàn)

本研究組聯(lián)合國內(nèi)6 家醫(yī)院第一次在中國漢族人群中利用Illumina Human 610-Quad 全基因組SNP 分型芯片(50 000 SNPs)對1 149 白癜風患者和1 468 名對照進行SNP 分型(初篩)，經(jīng)過嚴格的數(shù)據(jù)質(zhì)控和統(tǒng)計分析，選擇最有意義的32 個非MHC SNPs 和2 個MHC SNPs；然后聯(lián)合應(yīng)用Sequenom 和TaqMan 兩種SNP 分型技術(shù)，在漢族人群(5 910 例患者與9 916 名對照)和新疆維吾爾族人群(713 例患者與824名對照)進行重復試驗。在全基因范圍內(nèi)篩選與白癜風可能關(guān)聯(lián)的遺傳變異，并在多個人群中進行驗證。結(jié)果在人類基因組的3 個區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)與白癜風發(fā)病密切相關(guān)的基因，包括HLA B/C 和Ⅲ 區(qū)域的2 個等位基因及相應(yīng)的單倍型（H1 和H5）、6 號染色體區(qū)域的RNASET2，F(xiàn)GFR1OP 和CCR6、10 號染色體區(qū)域的ZMIZ1，其中HLA 基因及CCR6 與人類自身免疫病發(fā)生密切相關(guān)。 其中6q27 為全新位點，鑒于RNASET2 具有促凋亡和免疫激活作用，因此有著較好的研究基礎(chǔ)和科研前景，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表[31]。

最近其他課題組通過GWAS 研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩 ?。╮s2301436-FGFR1OP）[32]， 類 風 濕 關(guān) 節(jié) 炎（rs3093024，rs3093023 靠 近CCR6）[33,34]，Graves ?。╮s9355610-RNASET2）[35]等自身免疫性疾病的發(fā)病與6q27 區(qū)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性密切關(guān)聯(lián)，這暗示人RNASET2 可能參與免疫反應(yīng)。最近的研究表明，由曼氏血吸蟲卵分泌的一種核糖核酸酶T2 家庭成員omega-1，通過樹突狀細胞在誘導CD4+T 淋巴細胞向Th2 細胞分化過程中起重要作用[36,37]，但 RNASET2蛋白的免疫介導作用及在白癜風及其他自身免疫性疾病發(fā)病中的機制需要作進一步深入細致的研究。

5 小結(jié)

對疾病遺傳學研究結(jié)果意義的重要評價標準是這些疾病相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)是否可用于臨床治療，成功實現(xiàn)科研到臨床的轉(zhuǎn)化。在疾病遺傳學研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)該通過使用通路分析以及生物學功能實驗對遺傳易感基因功能進行進一步驗證和探討，從而對免疫性疾病總體而非單一疾病進行預測，進而對白癜風及其相關(guān)免疫性疾病的發(fā)病機制有更全面而深入的了解。在明確了白癜風及其相關(guān)免疫性疾病發(fā)病通路和致病機制后，有望對其進行靶向性治療，為白癜風的治療提供新的方向。

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