呂加希

[摘要] 目的 探討茚甲新治療重型顱腦創(chuàng)傷后頑固性顱內(nèi)高壓的臨床效果及可行性。 方法 選擇36例重型顱腦創(chuàng)傷后出現(xiàn)頑固性顱內(nèi)高壓的患者，應(yīng)用茚甲新治療，比較治療前后ICP、CCP以及大腦中動(dòng)脈平均血流速率（VmMCA）的變化，并對患者進(jìn)行隨訪評估預(yù)后。 結(jié)果 用藥30、60、120 min后的ICP水平低于用藥前，CCP、VmMCA水平均高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且持續(xù)靜脈點(diǎn)滴期間平均ICP和CCP水平較之首劑量后變化不明顯，6例患者應(yīng)用茚甲新后ICP和CCP變化不明顯，隨訪6個(gè)月生存率為為61.1%，預(yù)后良好率為27.8%。 結(jié)論 茚甲新對于頑固性顱內(nèi)高壓患者，可顯著降低其ICP、增高CCP，對于改善此類患者的預(yù)后有積極的作用。

[關(guān)鍵詞] 茚甲新；頑固性顱內(nèi)高壓；重型顱腦創(chuàng)傷；顱內(nèi)壓；腦灌注壓；血流動(dòng)力學(xué)

[中圖分類號] R651.1+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）07（c）-0104-04

顱內(nèi)壓增高（increased cerebral pressure，ICH）是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是重型顱腦創(chuàng)傷（severe traumatic brain injury，sTBI）可導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)損傷、神經(jīng)變性甚至患者死亡[1]。顱內(nèi)壓增高被認(rèn)為與高致殘率和死亡率具有直接的關(guān)系，文獻(xiàn)[2]報(bào)道頑固性的顱內(nèi)高壓與84%～100%的中樞性死亡相關(guān)，因此有效控制顱內(nèi)壓對于患者的預(yù)后具有決定性的作用[3]。目前控制顱內(nèi)壓的治療方法主要包括甘露醇高滲性利尿、鎮(zhèn)靜冬眠、抬高頭位、過度通氣、排放腦脊液等，但是上述方法對于顱內(nèi)壓的降低均是一過性，不僅具有較強(qiáng)的副反應(yīng)，而且并不能有效改善頑固性顱內(nèi)高壓患者的預(yù)后情況[4]。茚甲新屬非甾體類消炎藥，能選擇性地阻斷血管內(nèi)活性物質(zhì)[5]，從而有效降低顱內(nèi)壓，目前國內(nèi)該領(lǐng)域研究很少，本研究對茚甲新對顱內(nèi)壓力的影響情況及顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2010年1月-2011年12月收治的212例sTBI患者中36例頑固性顱內(nèi)高壓的患者，其中男性20例，女性16例，年齡21-47（34.3±12.8）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均為明確的sTBI患者（GCS≤8分）；②排除動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，動(dòng)靜脈畸形所致腦出血的患者；③排除凝血功能障礙的患者；④排除二次開顱手術(shù)患者；⑤排除外傷伴有大面積腦梗死的患者；⑥所有患者均行顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)，并且行腦TCD檢測觀察腦血流動(dòng)力學(xué)改變；⑦排除確診有腦積水的患者。頑固性顱內(nèi)高壓定義為顱內(nèi)壓力>20 mm Hg，>20 min，并且經(jīng)傳統(tǒng)治療方式治療后改善不明顯。36例頑固性顱內(nèi)高壓的患者中，硬膜下血腫腦挫裂傷17例（47.2%）、DAI 11例（30.6%）、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血8例（22.2%），平均GCS評分為（5.4±2.3）分，單側(cè)或者雙側(cè)瞳孔擴(kuò)大的有21例（58.3%），手術(shù)的有12例（33.3%），損傷部位為大腦半球的有13例（36.1%），腦干15例（41.7%），小腦8例（22.2%）。

1.2顱壓監(jiān)測及觀察

采用北京科斯佳公司生產(chǎn)的KS7281416型顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀對顱內(nèi)壓（ICP）進(jìn)行監(jiān)護(hù)，平均每20分鐘自動(dòng)進(jìn)行數(shù)據(jù)重測，并自動(dòng)進(jìn)行記錄。同時(shí)對患者的呼吸、心跳、血壓等進(jìn)行監(jiān)測。記錄平均動(dòng)脈壓（MABP）、中心靜脈壓（CVP）以及顱內(nèi)灌注壓（CCP=MABP-CVP）。同時(shí)利用經(jīng)路多普勒檢查應(yīng)用茚甲新前后的大腦中動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)變化情況。

1.3 規(guī)范化處理原則

依據(jù)重型顱腦創(chuàng)傷后手術(shù)指證，根據(jù)患者的腦挫傷程度、出血量及腦疝的程度制訂手術(shù)方案。手術(shù)采用開顱血腫清除術(shù)+大骨瓣減壓術(shù)，本組患者手術(shù)順利，術(shù)后無二次手術(shù)患者。所有患者接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜冬眠處理（芬太尼0.55 mg/h，哌替啶30 mg，氯丙嗪12.5 mg，異丙嗪12.5 mg肌內(nèi)注射，3次/24 h）。若患者有高熱則應(yīng)用冰毯、冰帽降溫，使患者體溫均控制在36°C左右。監(jiān)測動(dòng)脈血?dú)馐寡醴謮海≒aCO2）維持在37～40 mm Hg，血氧飽和度（SaO2）>92%。頭位抬高30°左右。應(yīng)用高滲性脫水劑甘露醇（250 ml，3次/24 h），以使顱壓<20 mm Hg，若以上措施仍不能控制顱壓，則應(yīng)用茚甲新治療。

根據(jù)以往文獻(xiàn)[6]的經(jīng)驗(yàn)，本實(shí)驗(yàn)茚甲新的用量如下：首次劑量給予0.8 mg/kg體重的負(fù)荷劑量，入生理鹽水100 ml，10～15 min靜脈滴注完成。后給予持續(xù)靜脈滴注0.5 mg/（kg·h），為防止顱壓反彈，每6 小時(shí)逐次遞減20%茚甲新注入量，直至減量至0 ml。記錄茚甲新首劑量應(yīng)用后30 min、60 min、2 h的顱壓變化情況。

對患者可能產(chǎn)生的茚甲新中毒、二次出血等并發(fā)癥進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)控。檢測凝血諸項(xiàng)指標(biāo)、腎功能、肝功能等。同時(shí)應(yīng)用茚甲新后24 h復(fù)查頭CT情況。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪

比較應(yīng)用茚甲新前后ICP、CCP的變化，同時(shí)比較腦血管血流動(dòng)力學(xué)變化，同時(shí)對本組患者隨訪6個(gè)月，對其預(yù)后情況進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 茚甲新首劑量應(yīng)用后2 h內(nèi)ICP、CCP以及腦血流變化

用藥30、60、120 min后，ICP水平均低于用藥前，CCP、 VmMCA水平均高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 持續(xù)靜脈滴注茚甲新ICP、CCP的變化及安全性

為防止直接停用茚甲新引起顱壓反彈，同時(shí)避免長期應(yīng)用引起茚甲新中毒，應(yīng)用首劑量2 h后，采用0.1 mg/（kg·6 h）逐步減量的方式進(jìn)行靜脈滴注，平均輸注時(shí)間（35.7±9.3）h，在應(yīng)用茚甲新持續(xù)滴注的過程中，ICP、CCP均較穩(wěn)定地保持在首劑量后的水平，波動(dòng)不大。在逐步停藥后，ICP升高2%～3%，CCP降低5%左右，沒有較大的反彈或波動(dòng)（圖1）。用藥期間未見消化道出血、心肌梗死及其他藥物相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生。

2.3患者預(yù)后情況

本組患者30 d的生存率為66.7%（24/36），在死亡的12例患者中顱內(nèi)高壓所致腦疝從而導(dǎo)致中樞性衰竭的患者有9例，次9例患者中僅有3例患者在應(yīng)用茚甲新后出現(xiàn)明顯的ICP下降和CCP升高，其余6例患者變化不明顯。隨訪至6個(gè)月，共22例存活（61.1%），預(yù)后良好（GOS 4～5分）的患者共有10例，占27.8%。

3 討論

頑固性高顱壓是導(dǎo)致重型顱腦創(chuàng)傷患者死亡的最常見的直接因素之一，難以控制的高顱壓往往會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生腦疝，最終因中樞性衰竭而死亡。目前，控制腦外傷后高顱壓的方式主要有去骨瓣減壓手術(shù)、甘露醇脫水、過度通氣、鎮(zhèn)靜冬眠、冰毯冰帽降溫甚至大劑量激素沖擊治療等。然而，國外研究[7]認(rèn)為，這些治療方式對于改善患者的預(yù)后并沒有明顯的效果，因?yàn)樯鲜隹刂骑B壓的治療方式往往在產(chǎn)生有限的降顱壓作用的同時(shí)，給患者帶來不同程度的副作用。甘露醇在降顱壓的同時(shí)，使血壓下降、體內(nèi)容量不足、電解質(zhì)紊亂以及較嚴(yán)重的腎毒性等；過度通氣又往往會(huì)導(dǎo)致酸堿平衡障礙；鎮(zhèn)靜冬眠冰毯冰帽可降低顱內(nèi)代謝、降低顱內(nèi)壓，但效果甚微，還有可能產(chǎn)生神經(jīng)毒性發(fā)應(yīng)；激素沖擊及正常給藥是導(dǎo)致消化道出血、肺感染、顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素。近年來，大型隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，開顱去骨瓣減壓術(shù)雖可以一定程度上降低顱內(nèi)壓，但是在長期預(yù)后上改善并不理想[8]。

茚甲新屬非甾體類抗炎藥，既往的動(dòng)物學(xué)基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，茚甲新可以使腦血管收縮降低腦血流量，從而降低顱內(nèi)壓。有學(xué)者[9]認(rèn)為茚甲新的這種作用是基于其血管活性物質(zhì)的釋放，引起顱內(nèi)微循環(huán)的增加，繼而導(dǎo)致ICP和CCP的變化，但是茚甲新如何引起顱內(nèi)血流量的減少，目前尚不能明確其具體機(jī)制，但是可以肯定的是，它是通過作用于小的阻力血管來實(shí)現(xiàn)這種效應(yīng)的。

本研究中，應(yīng)用首劑量茚甲新后ICP下降明顯，并且通過TCD檢測VmMCA增快25%～30%，這與Biestro等[10]的研究相符。目前認(rèn)為由于茚甲新使腦血管收縮導(dǎo)致腦血流較少，從而使顱內(nèi)壓下降，而顱內(nèi)壓下降后，在CVP不變的情況下，CCP必然增加，故而腦血流量反而會(huì)增加。這個(gè)看似矛盾的推論卻是真實(shí)的顱內(nèi)壓變化的原因。茚甲新選擇性地對大腦中動(dòng)脈的血管產(chǎn)生收縮作用，同時(shí)又可使血流速率加快，從而茚甲新對腦灌注的影響取決于上述兩種效應(yīng)的相互關(guān)系。有學(xué)者[11]認(rèn)為，茚甲新引起ICP下降的其中一個(gè)機(jī)制是因?yàn)槠渥鳛榉晴摅w類消炎藥使患者體溫迅速下降所致，但事實(shí)上，這種降體溫作用是非常輕微的，是否會(huì)產(chǎn)生較明顯的降低顱內(nèi)壓的作用，目前爭論很大。

通過對患者隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在給予茚甲新首次劑量時(shí)，ICP下降明顯的患者預(yù)后要優(yōu)于對茚甲新反應(yīng)差的患者。據(jù)此推斷，患者對茚甲新的反應(yīng)程度是否可作為預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)，但是因本組病例較少，同時(shí)是否在病例選擇上具有一定的狹隘，因此尚需進(jìn)一步研究。隨訪6個(gè)月，本組患者的生存率為61.1%，預(yù)后良好率為27.8%，較之文獻(xiàn)[12]報(bào)道常規(guī)治療的預(yù)后情況（30%-40%；15%～20%）具有絕對優(yōu)勢。茚甲新作為非甾體類消炎藥可通過作用于血小板而產(chǎn)生出血傾向[13]，但是本組應(yīng)用茚甲新的36例患者中均未出現(xiàn)消化道出血等藥物相關(guān)并發(fā)癥，因此認(rèn)為上述劑量尚處在相對安全的藥物劑量范圍內(nèi)。

腦血流量增加能夠更好地滿足腦組織代謝的需求，本研究未測定頸動(dòng)脈血液血氧飽和度和頸靜脈血氧飽和度差值的變化，從而判斷腦組織代謝的變化。同時(shí)未能進(jìn)行應(yīng)用茚甲新與不應(yīng)用茚甲新預(yù)后情況的隨機(jī)對照研究，但茚甲新降低ICP和增加CCP的作用以及與患者預(yù)后具有某種相關(guān)性是明確的。

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（收稿日期：2014-05-15 本文編輯：許俊琴）

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（收稿日期：2014-05-15 本文編輯：許俊琴）

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（收稿日期：2014-05-15 本文編輯：許俊琴）