在前期的比較研究中，我們已經(jīng)提出并討論了在中醫(yī)藥學(xué)“腎主生殖”理論中潛含著的許多具有生殖生物學(xué)（reproductive biology）和分子生殖生物學(xué)（molecular reproductive biology）意義的新問題，這些問題有的是生殖生物學(xué)和分子生殖生物學(xué)目前正在關(guān)注和研究的，而有許多卻是生殖生物學(xué)和分子生殖生物學(xué)尚未認(rèn)知的［1-2］。初步的比較研究顯示，中醫(yī)藥學(xué)“腎主生殖”理論的二次挖掘研究能夠?yàn)樯飳W(xué)家發(fā)現(xiàn)新的生殖生物學(xué)機(jī)制、調(diào)控生殖功能、提高生殖的生物學(xué)質(zhì)量以及某些生殖系統(tǒng)疾病的有效防治指示許多新的研究方向和領(lǐng)域。

生殖功能調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)

生殖是生命之所以存在和生息的本質(zhì)需要，所以，生命進(jìn)化的自然選擇機(jī)制不僅賦予了各種生命體不同的，然而卻是十分完備的生殖（性）行為和功能，而且將生命的生殖（性）行為和功能與生命體的其他幾乎所有的生命行為和功能以及天體的運(yùn)行周期偶聯(lián)起來［3］。在任何一個(gè)生命體內(nèi)，都存在一個(gè)形成、決定和調(diào)控生命生殖（性）行為和功能的從基因到功能分子的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)，這里，我們將這一網(wǎng)絡(luò)稱為生殖（性）行為調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)（regulatory molecular networks for reproductive behavior，RMNRB）或生殖（性）功能調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)（regulatory molecular networks for reproductive function，RMNRF）。這是一個(gè)對(duì)生命科學(xué)家們充滿巨大研究誘惑力的分子網(wǎng)絡(luò)，因?yàn)椴粌H生命衰老的動(dòng)因就存在于這一網(wǎng)絡(luò)中，而且有許多重大慢性疾病的發(fā)病動(dòng)因也存在于這一網(wǎng)絡(luò)中，而如果我們揭示了這一網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行規(guī)律，我們就能夠找到源自根本的延緩生命衰老以及預(yù)防那些與這一網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行失衡和細(xì)胞老化進(jìn)程相關(guān)疾病的有效方法［1］。

雖然我們目前對(duì)于這一分子網(wǎng)絡(luò)的組成和運(yùn)行，特別是它的非線性生物熱力學(xué)（non-linear biothermodynamics）和非線性動(dòng)力學(xué)（nonlinear dynamics）運(yùn)行機(jī)制和狀態(tài)還知之甚少，但卻知道性激素是該分子網(wǎng)絡(luò)的重要成員，是影響和調(diào)控該生物分子網(wǎng)絡(luò)的非線性生物熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的重要因子。

性激素是一個(gè)龐大的分子家族，主要包括了雄激素（androgen）、雌激素（estrogen）和孕激素（progestagen）三類。從早期胚胎發(fā)育中的性別決定和性分化開始，性激素始終是影響和決定人類或其他各種生命體的生殖（性）行為及功能以及與其相偶聯(lián)的其他生命行為及功能（例如早期胚胎發(fā)育［4-6］、生命衰老［8-11］、性別和腦分化［12-13］等），影響和決定許多疾病發(fā)生和發(fā)展［14］的一個(gè)重要的分子群（molecule clustering）。業(yè)已知道，性激素的這種影響和決定作用是通過三個(gè)生物學(xué)過程實(shí)現(xiàn)的，一是性激素在性腺和腎上腺?gòu)那绑w物質(zhì)膽固醇（cholesterol）的合成和分泌及其在外周組織的生物轉(zhuǎn)化；二是在血液循環(huán)中通過性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）等蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)；三是與幾乎在所有細(xì)胞膜都有分布的性激素受體結(jié)合產(chǎn)生快、慢和極慢的生物學(xué)效應(yīng)。在這三個(gè)生物學(xué)過程中，一種特別耐人尋味和富有生物學(xué)意義的現(xiàn)象是，在包括人類在內(nèi)的生命體中，雄性激素和雌性激素在同一性別的個(gè)體中是交叉存在的，即男（雄）性體內(nèi)既存在雄激素也存在雌激素，而女（雌）性體內(nèi)既存在雌激素也存在雄激素，這無疑是自然選擇賦予生命的一種用以保持生命性別及其與性別相連鎖的生命行為平衡的極為巧妙的生物學(xué)機(jī)制。

雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡

雌雄激素交叉代謝（male and female hormone cross metabolism）主要包括性腺性激素的雙相合成和分泌、腎上腺雄性激素的合成和分泌以及性激素在外周組織的生物轉(zhuǎn)化三個(gè)代謝過程。

女（雌）性個(gè)體中的雌雄激素交叉代謝有三個(gè)重要環(huán)節(jié)，一是在卵巢中以睪酮為前體轉(zhuǎn)化為雌二醇，這是生物進(jìn)化的自然選擇機(jī)制賦予女（雌）性在生物行為和社會(huì)行為更多地依賴男（雄）性的一個(gè)分子生理學(xué)機(jī)制；二是腎上腺中雄性激素脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosteronesulfate，DHEAS）和雄烯二酮（androstenedione，⊿4-A）的生物合成與分泌；三是腎上腺雄激素在外周組織（例如頭發(fā)毛囊、皮脂腺、前列腺和外生殖器官等）中的生物轉(zhuǎn)化，包括DHEA、DHEAS和⊿4-A轉(zhuǎn)化為睪酮和5α-二氫睪酮（5αdihydrotestosterone，DHT）以及DHEA轉(zhuǎn)化為⊿4-A。在成年女性，腎上腺自身合成的⊿4-A和在外周組織發(fā)生的由DHEA向⊿4-A的生物轉(zhuǎn)化是雄激素持續(xù)的主要來源。有研究表明，在月經(jīng)周期的不同時(shí)相，其產(chǎn)生腎上腺雄激素的器官有所不同，卵泡期（follicular phase）大約2/3的睪酮和50%的二氫睪酮產(chǎn)生于腎上腺，而月經(jīng)中期則主要產(chǎn)生于卵巢［15］，這一結(jié)果提示腎上腺雄激素合成和分泌障礙可能參與了月經(jīng)周期的調(diào)控，并且是非常重要的調(diào)控因子，不過這方面的研究還比較少。有關(guān)女性雌雄激素交叉代謝障礙而引發(fā)的臨床疾病包括功能性雄激素增多癥（hyperandrogenism）、多囊卵巢綜合癥（PCOS）、囊腫性痤瘡（cystic acne）、多毛癥（hirsutism）、男型禿頭（maletype baldness）、低排卵癥（oligoovulation）、顯性男性化（frank virilization）和異性性早熟（heterosexual precocious puberty）［16］等。此外，一個(gè)特別值得關(guān)注的現(xiàn)象是女性妊娠期雄激素的代謝。研究表明，在妊娠期間，無論是母體，還是羊水以及胎兒體內(nèi)，都有一個(gè)特別的雄激素環(huán)境［17］。盡管這一雄激素環(huán)境存在的生物學(xué)意義還不甚清楚，但我們相信這是機(jī)體在早期發(fā)育階段就開始建立和維持性激素及其相關(guān)生物學(xué)行為及功能平衡機(jī)制的一個(gè)重要組成部分。為了防止妊娠期雄激素過多而導(dǎo)致母體和胎兒男性化傾向，機(jī)體有一套完整的分子保護(hù)機(jī)制，這包括了血循環(huán)中SHBG升高以結(jié)合更多的雄激素、在性激素受體上孕酮與雄激素的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、在靶組織中孕酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素活性和胎盤中雄激素的芳香化等。

與女（雌）性一樣，男（雄）性性腺同樣有少量雌激素的合成和分泌，而腎上腺雄激素在外周組織（例如脂肪、肝、骨骼肌、下丘腦和毛囊等）經(jīng)芳香化轉(zhuǎn)化為雌激素則是男性體內(nèi)雌激素的主要來源。有研究表明，在一個(gè)成年的男性，正常的性激素環(huán)境是雄激素大約是雌激素的100倍，而每天的血循環(huán)中大約有45 μg的雌二醇（E2）和66 μg的雌酮（E1），這其中只有15%的雌二醇是通過睪丸合成分泌的，其余85%的E2和E1均來自睪酮和雄烯二酮在多種外周組織（睪丸、前列腺、肝臟、心臟、大腦、骨骼肌、毛囊、乳房以及脂肪組織等）的生物轉(zhuǎn)化（芳香化），這種生物轉(zhuǎn)化受到性腺和多種外周組織中的芳香化酶（aromatase）活性以及編碼該酶的CYP19基因以及多種來自神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)分子信號(hào)的調(diào)控，從而維持男性體內(nèi)的雌雄激素處于非線性動(dòng)力學(xué)平衡狀態(tài)，這一平衡狀態(tài)有廣泛的生理學(xué)意義［18］。不斷積累的大量研究表明，這一平衡狀態(tài)會(huì)隨著年齡或體重的增長(zhǎng)被打破，使男性體內(nèi)的性激素環(huán)境水平發(fā)生顯著的變化，這一變化可形成顯著的病理學(xué)后果，例如骨質(zhì)流失、碳水化合物和脂肪代謝障礙而發(fā)生代謝性疾病、形成良性前列腺增生（benign prostatic hypertrophy，BPH）甚或前列腺癌、形成乳腺發(fā)育甚至發(fā)生乳腺癌［18］。還有研究表明，男性體內(nèi)的雌雄激素平衡對(duì)于維持正常的精子發(fā)生和生育力是必須的，過度的雌激素暴露可導(dǎo)致男性胎兒發(fā)育異常。

可見，無論男（雄）性和女（雌）性，其體內(nèi)的雌雄激素交叉代謝及其平衡具有至關(guān)重要的生理學(xué)和病理學(xué)意義。日益增多的研究提示，基于來自生殖功能調(diào)控分子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，使機(jī)體循環(huán)血液中的雌雄激素濃度比值（male sex hormone/female sex hormone，MSH/FSH）得以恒定并處于一種非線性動(dòng)力學(xué)平衡狀態(tài)。這一狀態(tài)既是維持機(jī)體整體分子代謝平衡的一個(gè)重要的非線性動(dòng)力學(xué)機(jī)制，同時(shí)也是能夠反映機(jī)體整體分子代謝平衡的一個(gè)非線性動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，特別的，還有可能是決定機(jī)體生殖（性）行為及其相關(guān)生物及社會(huì)行為模式的生物學(xué)基礎(chǔ)?？梢韵胂?，不同的個(gè)體有不同的MSH/FSH平衡模式（MSH/FSH balance pattern）及其非線性動(dòng)力學(xué)狀態(tài)（MSH/FSH non-linear dynamics state），這決定了不同個(gè)體特有的生殖（性）行為及其相關(guān)的生物和社會(huì)行為模式（例如個(gè)性特征）。機(jī)體的生殖（性）行為及其相關(guān)社會(huì)和生物行為具有多態(tài)性，這種模式及多態(tài)性是在早期胚胎發(fā)育階段形成的，并且與MSH/FSH非線性動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的多態(tài)性相對(duì)應(yīng)，由MSH/FSH非線性動(dòng)力學(xué)狀態(tài)所決定。有關(guān)MSH/FSH的非線性動(dòng)力學(xué)研究將有望用于許多相關(guān)疾病或機(jī)體健康狀態(tài)的分子診斷，作為篩選和判斷治療這類疾病的藥物或方法有效性的一個(gè)極有用的藥理學(xué)指標(biāo)，同時(shí)還可能是研究人類生殖（性）行為及其相關(guān)生物及社會(huì)行為形成和發(fā)展的分子機(jī)制的一個(gè)有用模型。

腎陰陽(yáng)平衡與雌雄激素交叉代謝的非線性動(dòng)力學(xué)平衡

按照中醫(yī)藥學(xué)理論，機(jī)體的生殖行為及功能為腎所主，而腎主生殖功能的基礎(chǔ)是腎的陰陽(yáng)平衡，且腎作為“先天之本”，其主生殖的功能是和其他臟腑的功能按照“五行生克”機(jī)制偶聯(lián)在一起的，就如現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)所認(rèn)知的生命進(jìn)化建立了“生命的生殖（性）行為及功能與其他幾乎所有的生命行為及功能相偶聯(lián)”的機(jī)制一樣。

此前，我們?cè)鴱囊话阈缘囊饬x上討論了中醫(yī)藥學(xué)陰陽(yáng)平衡理論所具有的非線性生物熱力學(xué)和非線性動(dòng)力學(xué)特征［3］。由此，這里我們就能順理成章地提出一個(gè)值得深入研究和討論的假說，即中醫(yī)藥學(xué)腎陰陽(yáng)平衡與機(jī)體內(nèi)雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡相聯(lián)系。認(rèn)識(shí)到并提出這一問題是有意義的，一方面，這為揭示中醫(yī)藥學(xué)關(guān)于腎陰陽(yáng)平衡理論的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)本質(zhì)，從而為在兩者之間建立有趣的聯(lián)系提供了一個(gè)新的研究視角，而更為有意義的是，從這一聯(lián)系出發(fā)，能引導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)許多更新的關(guān)于生命生殖的知識(shí)和理論以及認(rèn)識(shí)和調(diào)控生殖（性）行為及功能的方法；另一方面，也為人們深入研究生命雌雄激素交叉代謝及其非線性生物動(dòng)力學(xué)平衡狀態(tài)，特別是據(jù)此進(jìn)行生殖（性）行為及功能調(diào)控研究及實(shí)踐提供了一種概略性綜合分析方法（comprehensive analysis of compendium，CAC）。因?yàn)樵诜肿铀降难芯咳找姹砻?，生命的雌雄激素交叉代謝及其調(diào)控是由一個(gè)由眾多生物活性分子組成的生物分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制完成的，而對(duì)處于非線性動(dòng)力學(xué)運(yùn)行中的生物分子網(wǎng)絡(luò)，我們常常很難確定其中的某個(gè)分子始終確定性地在做什么，而只能了解其在哪個(gè)時(shí)間或時(shí)刻確定性地在做什么，也很難確定對(duì)于網(wǎng)絡(luò)所承擔(dān)的功能而言究竟哪個(gè)分子是必要的或不必要的，分子網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行具有顯著的隨機(jī)性和隨機(jī)動(dòng)力學(xué)（stochastic dynamics）特征［19］，對(duì)此，傳統(tǒng)的分析方法常常顯得無能為力，而概略性綜合分析方法（CAC）則是最有效的方法，而當(dāng)我們把腎陰陽(yáng)平衡與機(jī)體內(nèi)雌雄激素的交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡狀態(tài)聯(lián)系起來的時(shí)候，我們即可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥學(xué)關(guān)于腎主生殖功能中的腎陰陽(yáng)平衡理論以及由此形成的一系列補(bǔ)腎治則就是一種概略性綜合分析理論和方法，具有特別重要的挖掘研究意義和價(jià)值。

基于雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡的補(bǔ)腎法則研究

以上，我們提出了“中醫(yī)藥學(xué)腎陰陽(yáng)平衡與機(jī)體內(nèi)雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡相聯(lián)系”的假說，由此即可以顯示出“補(bǔ)腎治則”研究的一個(gè)新的方向和領(lǐng)域，即基于雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡的藥理學(xué)研究，或者說，機(jī)體的雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡可以作為揭示和重新詮釋中醫(yī)藥學(xué)補(bǔ)腎治則藥理學(xué)作用的一個(gè)分子代謝模型，利用這一模型，基于中醫(yī)藥學(xué)腎陰陽(yáng)平衡理論及其補(bǔ)腎治則，相信藥物科學(xué)家們?cè)谖磥韺⒛馨l(fā)現(xiàn)許多可有效維持機(jī)體的雌雄激素交叉代謝及其非線性動(dòng)力學(xué)平衡，從而預(yù)防由此而發(fā)生的諸多疾病的藥物或食品，也能夠找到基于早期發(fā)育修飾機(jī)體雌雄激素交叉代謝，從而改善和提升后來機(jī)體的生殖（性）行為及其相關(guān)生物和社會(huì)行為的藥理學(xué)方法。顯然，這是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)，又極具誘惑力的研究領(lǐng)域。

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