王宇明

第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院感染病研究所(400083)

腹水是肝硬化三大并發(fā)癥(腹水、肝性腦病、消化道出血)中最常見(jiàn)的一種，也是導(dǎo)致患者入院的常見(jiàn)并發(fā)癥，其防治一直是臨床研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。為此，2009 年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)制定了“成人肝硬化腹水處理指南”(簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”)[1]。近年來(lái)隨著各國(guó)對(duì)肝硬化腹水及其并發(fā)癥防治的臨床研究逐漸增多，新的防治手段不斷出現(xiàn)，在短短的三年內(nèi)AASLD于2012年對(duì)“成人肝硬化腹水處理指南”進(jìn)行了更新[2]，其亮點(diǎn)主要體現(xiàn)在腹水的診斷與治療、肝硬化腹水并發(fā)癥包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合征的防治以及白蛋白在肝硬化腹水中的應(yīng)用等方面，現(xiàn)就有關(guān)更新的肝硬化腹水及其并發(fā)癥的相關(guān)防治進(jìn)行述評(píng)。

一、腹水診斷新認(rèn)識(shí)

腹水根據(jù)外觀可分為清亮腹水、膿性腹水、血性腹水和乳糜性腹水。單純的肝硬化腹水，只需對(duì)首次樣本進(jìn)行篩選檢查(如細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞分類(lèi)、白蛋白和總蛋白)，若懷疑有腹水感染(發(fā)熱、腹部疼痛、不明原因的肝性腦病、酸中毒、氮質(zhì)血癥、低血壓或體溫過(guò)低)應(yīng)使用血培養(yǎng)瓶進(jìn)行床旁腹水細(xì)菌培養(yǎng)。其致病菌常為來(lái)源于腸道需氧革蘭陰性菌和非腸源性鏈球菌，最常見(jiàn)的是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌和產(chǎn)氣腸桿菌等，而腹水厭氧菌多來(lái)自腹腔和胃腸道內(nèi)源性感染。由于厭氧菌系條件致病菌，僅在腸道需氧菌感染嚴(yán)重，機(jī)體免疫力降低時(shí)，厭氧菌獲得適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)環(huán)境，才能繁殖增長(zhǎng)，故厭氧菌感染時(shí)常常并發(fā)需氧菌感染。為此，2012年新版指南明確提出進(jìn)行腹水細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行厭氧菌和需氧菌的檢查，其不僅有利于腹水的治療，且對(duì)難治性腹水成因的研究也具有重要的意義。

二、肝硬化腹水治療新認(rèn)識(shí)

與2009年指南相比，2012年新版指南將腹水的治療選擇分為一線、二線和三線3個(gè)層次，其核心是一線治療，包括病因治療(如抗病毒治療以及戒酒等)、限鈉飲食、利尿劑和進(jìn)行肝移植評(píng)估等，同時(shí)更新指南中增加了建議對(duì)腹水患者慎用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物、非甾體消炎藥以及β-受體阻滯劑，并討論了普坦類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用問(wèn)題。

1. 避免或慎用藥物建議的新認(rèn)識(shí)：肝硬化患者內(nèi)臟和全身性的動(dòng)脈擴(kuò)張導(dǎo)致了有效動(dòng)脈血流量下降(相對(duì)血容量不足)以及神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)激活。相對(duì)血容量不足最初導(dǎo)致了水鈉潴留和腹水形成，增加了血管內(nèi)容量和心輸出量。隨著肝硬化的進(jìn)展，血管擴(kuò)張惡化和血管收縮系統(tǒng)激活導(dǎo)致血管收縮和腎血流量減少。此外，增加的心輸出量不足以維持灌注壓(高輸出性心力衰竭)，進(jìn)一步造成腎血流量減少和腎衰竭，最終造成急性腎損傷。

研究[3]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈血壓可評(píng)估肝硬化患者的生存率。抑制血管收縮的藥物可降低血壓，從而導(dǎo)致生存率下降。因此，肝硬化腹水患者應(yīng)避免或慎用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，如必須使用，需密切監(jiān)測(cè)患者的血壓和腎功能。非甾體消炎藥(如阿司匹林)為前列腺素抑制劑，可抑制前列腺素合成，減少腎血流，從而減少肝硬化患者尿鈉排泄，并導(dǎo)致氮質(zhì)血癥，加重腎臟損害，故應(yīng)避免使用。因此，2012年新版指南明確建議，對(duì)腹水患者慎用作用于RAAS的藥物以及非甾體消炎藥。

β-受體阻滯劑一直是預(yù)防靜脈曲張破裂出血最有效的藥物之一，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防SBP和肝硬化患者的術(shù)后感染[4-5]。然而，在肝硬化難治性腹水患者中的安全性問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議。肝硬化難治性腹水患者臨床表現(xiàn)為低體循環(huán)血壓，腎灌注減少伴腎小球?yàn)V過(guò)降低，并逐漸進(jìn)展為 Ⅱ 型肝腎綜合征。上述患者亦易并發(fā)膿毒癥、SBP、肝性腦病以及 Ⅰ 型肝腎綜合征，從而造成嚴(yán)重后果。據(jù)此認(rèn)為，使用β-受體阻滯劑可能對(duì)難治性腹水和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者有害，故2012年新版指南明確指出難治性腹水、低血壓、氮質(zhì)血癥患者應(yīng)停用或不建議給予β-受體阻滯劑。實(shí)際上，β-受體阻滯劑治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比率隨肝硬化的階段有所不同，對(duì)于最嚴(yán)重的進(jìn)展性肝硬化甚至可能弊大于利，在臨床實(shí)踐中需小心謹(jǐn)慎。因此，應(yīng)基于指南，根據(jù)肝硬化進(jìn)展的不同階段，合理使用β-受體阻滯劑，以期獲得更大收益(表1)，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，如發(fā)生消化道大出血、膿毒癥或肝腎綜合征等時(shí)，需考慮停用β-受體阻滯劑[6]。在今后的臨床研究中，需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定β-受體阻滯劑是否對(duì)不同亞組的肝硬化患者有不同作用。

表1 β-受體阻滯劑在肝硬化患者中使用的建議

2. 普坦類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用：2012年新版指南討論了普坦類(lèi)藥物的使用問(wèn)題，提出由于具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)和缺乏臨床有效的證據(jù)等，尚不作為推薦用藥。目前，在普坦類(lèi)藥物中僅托伐普坦被批準(zhǔn)用于肝硬化低鈉血癥，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥。我國(guó)2012年新版《肝衰竭診治指南》[7]也明確提出托伐普坦已成為治療低鈉血癥和頑固性腹水的新途徑。2013年日本也通過(guò)了托伐普坦治療肝硬化腹水的適應(yīng)證，與我國(guó)學(xué)者的主流認(rèn)識(shí)相一致。

當(dāng)前，有關(guān)托伐普坦用于肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期(30 d以內(nèi))應(yīng)用托伐普坦是安全有效的[8-9]，加之一般患者也無(wú)需連續(xù)使用1個(gè)月以上，因此，基于指南和共識(shí)，并結(jié)合我國(guó)國(guó)情，我們提出肝衰竭低鈉血癥和頑固性腹水患者在應(yīng)用托伐普坦時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)建議：①選擇合適的患者，評(píng)估利弊，合理規(guī)范應(yīng)用，避免在嚴(yán)重肝衰竭和重度肝損傷患者中使用；②使用托伐普坦時(shí)，同時(shí)繼續(xù)其他基礎(chǔ)治療；③如有風(fēng)險(xiǎn)，可從小劑量開(kāi)始，逐步增加劑量；④用藥中應(yīng)注意觀察患者血容量的變化，密切觀察肝功能等的改變。需要注意的是，肝硬化患者的治療措施隨著并發(fā)癥的不同而有所差異，其治療措施和目標(biāo)主要取決于病因?qū)W，如低鈉血癥、腹水和營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)等，根據(jù)不同病因合理應(yīng)用托伐普坦(圖1)[10]?？傊?，托伐普坦在肝硬化腹水中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步臨床研究，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

3. 張力性腹水處理的爭(zhēng)議：肝硬化腹水患者治療過(guò)程中，過(guò)分限鈉和使用利尿劑后，因血漿鈉降低，致使利尿劑作用減弱或無(wú)應(yīng)答，從而出現(xiàn)張力性腹水，而大量放腹水后可恢復(fù)對(duì)利尿劑的敏感性。因此，目前認(rèn)為單次大量放腹水，隨后給予限鈉和利尿劑治療是緩解張力性腹水的最好方法。為此，2012年新版指南明確指出對(duì)于張力性腹水，可先行治療性腹腔穿刺術(shù)，隨后需限鈉并口服利尿劑。然而，這與部分學(xué)者的認(rèn)識(shí)相比有較大差距，臨床觀察研究證實(shí)形成張力性腹水前患者已存在低鈉血癥，排放腹水可使血清鈉進(jìn)一步下降，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)限鈉和口服利尿劑將加重、加速電解質(zhì)紊亂，極易導(dǎo)致循環(huán)血量下降和循環(huán)衰竭，是形成低滲性腦病和肝腎綜合征的主要原因，臨床治療過(guò)程中防止和糾正低鈉血癥與糾正低蛋白血癥同等重要，排放腹水后限鈉與口服利尿劑對(duì)腹水消退效果有限，故無(wú)臨床指導(dǎo)意義，有時(shí)反而促使腹水復(fù)原。因此，在臨床應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鈉等電解質(zhì)，根據(jù)具體情況決定張力性腹水行治療性腹腔穿刺術(shù)后是否需限鈉并口服利尿劑，以期獲得更大效益。可喜的是，托伐普坦通過(guò)拮抗精氨酸加壓素(AVP)，致使自由水排出，而無(wú)須限鈉限水，故可望成為張力性腹水處理的良好手段。

NAFLD：非酒精性脂肪性肝??；TIPS：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)

4. 難治性腹水處理新措施：難治性腹水的發(fā)生主要是因?yàn)檠h(huán)功能的進(jìn)行性惡化所致。近年來(lái)，使用血管收縮藥糾正內(nèi)臟血管過(guò)度擴(kuò)張成為肝硬化治療的一個(gè)熱點(diǎn)。在多種血管收縮藥中，米多君由于不良反應(yīng)少，口服方便，效果較好，受到國(guó)內(nèi)外研究的關(guān)注。此藥是一種α1腎上腺能受體拮抗劑，通過(guò)收縮內(nèi)臟血管，減少門(mén)靜脈血容量，增加腎臟灌注，有報(bào)道米多君能減少腹水患者抗利尿激素、腎素和亞硝酸鹽活性，改善患者循環(huán)和腎臟血流，減少腹水的產(chǎn)生。已有研究[11]證實(shí)，口服米多君可改善難治性腹水患者的臨床轉(zhuǎn)歸和生存率。因此，2012年新版指南建議對(duì)難治性腹水患者可考慮使用米多君，這為臨床提供了新的思路，但仍需大規(guī)模的臨床研究加以證實(shí)。同時(shí)，對(duì)于不適合進(jìn)行腹腔穿刺、肝移植或TIPS的患者，可考慮行腹腔靜脈分流術(shù)。然而，由于腹腔靜脈分流術(shù)操作易導(dǎo)致感染等不良反應(yīng)，因此2012年新版指南建議由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師或介入科醫(yī)師(后者為新增)進(jìn)行操作，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

三、SBP防治新認(rèn)識(shí)

SBP是腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性且腹水多形核白細(xì)胞(PMN)即中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高≥250×106/L，且排除繼發(fā)性腹腔感染。在排除其他原因所致PMN增高的情況下，應(yīng)接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。2012年新版指南明確提出，對(duì)腹水PMN<250×106/L，但有感染癥狀或體征(如體溫>37.8 ℃、腹痛、腹部壓痛)的患者在等待培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)亦需接受經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。對(duì)高度懷疑SBP的患者，可將診斷標(biāo)準(zhǔn)放得寬一點(diǎn)，究其原因，一是重癥肝病患者免疫應(yīng)答不足，致使炎癥細(xì)胞滲出不足；二是這些患者常因出現(xiàn)SBP 前已有明顯腹水，致使?jié)B出的炎癥細(xì)胞發(fā)生稀釋現(xiàn)象。筆者也曾多次總結(jié)此類(lèi)患者，發(fā)現(xiàn)非典型病例較多，故提出過(guò)有關(guān)將腹水PMN放寬至≥100×106/L 的診斷意見(jiàn)[12]。與2009年指南不同，2012年新版指南推薦第三代頭孢菌素頭孢噻肟鈉作為經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的首選藥物，這可能是因?yàn)轭^孢噻肟與頭孢他啶同屬第三代頭孢菌素，對(duì)SBP均具有同樣顯著的臨床療效，但頭孢他啶價(jià)格較為昂貴，從成本-效益出發(fā)，故推薦使用頭孢噻肟。然而，鑒于我國(guó)抗菌藥物耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，致使臨床上被迫采用降階梯治療方法，故該推薦意見(jiàn)意義仍有限，需根據(jù)實(shí)際情況選用抗菌藥物。

四、急性腎損傷和肝腎綜合征診治新認(rèn)識(shí)

1. 急性腎損傷早期診斷標(biāo)記物研究新認(rèn)識(shí)：目前，血清肌酐和尿量仍是診斷急性腎損傷最可靠的檢測(cè)指標(biāo)，也是分期的依據(jù)。然而，血清肌酐由于受到其分布和排泌等綜合作用的影響，并非敏感指標(biāo)。而尿量更易受到血容量狀態(tài)、藥物等非腎臟因素的影響。因此，單純根據(jù)尿量、血清肌酐值的變化來(lái)診斷急性腎損傷是不夠精確的，需尋找新的理想的早期診斷急性腎損傷的生物標(biāo)記物(表2)[13]。

表2 理想的急性腎損傷生物標(biāo)記物特征

目前已發(fā)現(xiàn)部分有價(jià)值的急性腎損傷生物標(biāo)記物，如半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C)、腎損傷分子(KIM)-1、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素(IL)-18、富含半胱氨酸蛋白(Cyr)61、鈉氫交換子(NHE)3等[13]。結(jié)合這些新發(fā)現(xiàn)的損傷標(biāo)記物和傳統(tǒng)急性腎損傷分期，或可進(jìn)一步提高急性腎損傷診斷和處理水平。近來(lái)研究[14]發(fā)現(xiàn)，尿NGAL較血清肌酐能更好地預(yù)測(cè)不良臨床結(jié)局(即需要透析治療，甚至死亡)。同時(shí)，還有研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL檢測(cè)相比其他生物學(xué)標(biāo)記表現(xiàn)更優(yōu)，可作為早期診斷急性腎損傷的生物標(biāo)記物，且能反映腎臟的損傷程度[15]。為此，2012年新版指南納入尿NGAL這一標(biāo)記物，這對(duì)鑒別氮質(zhì)血癥的性質(zhì)具有重要意義。然而，由于NGAL的檢測(cè)仍可能受一些干擾因素的影響，如存在原發(fā)腎臟疾病或泌尿系統(tǒng)感染等，因此目前作為急性腎損傷早期診斷指標(biāo)的尿NGAL檢測(cè)僅限于研究，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。同時(shí)，需要注意的是，目前關(guān)于急性腎損傷生物標(biāo)記物仍有許多問(wèn)題尚未解決：①新標(biāo)記物判定與傳統(tǒng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)判定能否有效結(jié)合；②根據(jù)生物標(biāo)記物進(jìn)行臨床干預(yù)能否改善患者的預(yù)后；③最理想的生物標(biāo)記物是單一還是多個(gè)聯(lián)合，其測(cè)定是在某一時(shí)間點(diǎn)還是需連續(xù)測(cè)量；④如何確定新標(biāo)記物的臨界值；⑤如何處理各種標(biāo)記物判定結(jié)果的不一致；⑥在急性腎損傷傳統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，能否僅憑損傷標(biāo)記物水平確定“臨床前急性腎損傷”；⑦應(yīng)用新標(biāo)記物的成本-效益如何。以上問(wèn)題尚需臨床大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

2. 肝腎綜合征治療研究新進(jìn)展：由于肝腎綜合征的主要致病機(jī)制是內(nèi)臟和全身的血管擴(kuò)張，血管收縮劑可減緩血管擴(kuò)張，改善有效血容量、腎血管收縮和腎血流量。血管收縮劑常與靜脈內(nèi)注射白蛋白聯(lián)用，以增加有效血容量。透析時(shí)白蛋白與血管擴(kuò)張因子結(jié)合，可增加平均動(dòng)脈壓?？梢韵胂笫褂醚苁湛s劑和白蛋白改善肝腎綜合征患者腎的功能，歸因于此兩種物質(zhì)產(chǎn)生收縮血管作用的添加效應(yīng)。一項(xiàng)血管收縮劑治療Ⅰ型和Ⅱ型肝腎綜合征的meta分析[16](包括特利普維、奧曲肽/米多君和去甲腎上腺素)顯示，與未干預(yù)或單獨(dú)使用白蛋白組相比，縮血管藥物(有或無(wú)白蛋白)可降低病死率，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為0.82； 95% CI為0.70～0.96。另有研究[17]顯示，血管收縮劑治療Ⅰ型肝腎綜合征有效，白蛋白聯(lián)合奧曲肽和米多君可使平均血壓明顯升高，療效優(yōu)于多巴胺聯(lián)合白蛋白。為此，2012年新版指南明確提出，治療Ⅰ型肝腎綜合征可考慮用白蛋白聯(lián)合血管活性藥物如奧曲肽和米多君；對(duì)于在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的患者，可考慮使用白蛋白加去甲腎上腺素或血管加壓素。然而，有關(guān)細(xì)節(jié)問(wèn)題，如血管收縮治療開(kāi)始的最佳時(shí)間、劑量、持續(xù)時(shí)間、失敗標(biāo)準(zhǔn)和白蛋白的影響以及劑量等仍有待進(jìn)一步研究。

五、白蛋白應(yīng)用新認(rèn)識(shí)

眾所周知，白蛋白具有結(jié)合多種分子的能力，其在維持血漿膠體滲透壓中起主要作用。白蛋白還具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、止血、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和代謝等多功能特性。輸注白蛋白可帶來(lái)較好的臨床效果，其可在多個(gè)方面發(fā)揮作用。白蛋白的膠體滲透能力可抵消有效動(dòng)脈血容量的減少，從而改善血管舒縮狀態(tài)，進(jìn)而改善組織器官灌注。一項(xiàng)隨機(jī)非盲法驗(yàn)證[18]表明，長(zhǎng)期輸注白蛋白可提高患者的生存率，并減少腹水復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明白蛋白在控制腹水形成的過(guò)程中也是有益的。同時(shí)，白蛋白還可對(duì)抗氧化應(yīng)激，阻止多器官衰竭帶來(lái)的損害。此外，白蛋白可在宿主免疫對(duì)抗細(xì)菌感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與單一使用抗菌藥物相比，抗菌藥物聯(lián)合白蛋白能顯著提高抗菌療效。數(shù)個(gè)研究[19-20]以及新近的一項(xiàng)meta分析[21]評(píng)估了SBP過(guò)程中輸注白蛋白的療效。研究發(fā)現(xiàn)，給予白蛋白和抗菌藥物，可減少腎衰竭的發(fā)生，并降低病死率。這一發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)病情更重的肝硬化患者輸注白蛋白會(huì)有更大的好處。為此，2012年新版指南也明確表示白蛋白可用于腹水的治療和肝腎綜合征的防治。這些研究均表明，輸注白蛋白對(duì)肝硬化腹水患者肯定有益，其臨床的潛在作用仍有待進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。

總之，2012年新版指南結(jié)合近年的研究成果，較2009年指南有較大更新，表現(xiàn)在其內(nèi)容更豐富、嚴(yán)謹(jǐn)，如腹水診斷和治療(新增避免或慎用藥物、新藥普坦類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用以及米多君的使用等)、SBP的診斷和防治、急性腎損傷和肝腎綜合征的診斷和防治(急性腎損傷的新生物標(biāo)記物和血管收縮藥的臨床應(yīng)用等)以及白蛋白在肝硬化腹水的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值等。同時(shí)，新版指南表現(xiàn)在更注意細(xì)節(jié)，如對(duì)腹水培養(yǎng)增加了厭氧菌檢查，又如腹腔靜脈分流術(shù)操作除了外科醫(yī)師外，還加上了“介入科醫(yī)師”，這是符合臨床實(shí)際的。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，該指南仍需進(jìn)一步臨床研究，以期不斷改進(jìn)；作為指南只是提出了指導(dǎo)性意見(jiàn)，而在臨床中的治療方案還需臨床醫(yī)師結(jié)合具體情況而定。如抗菌藥物的選用原則與我國(guó)實(shí)際情況就存在較大差距，不一定適用。

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