許林
自國際抗癌聯(lián)合會(UICC)1968年首次頒布肺癌TNM分期以來,30余年間TNM分期先后進行了6次改版,最新版惡性腫瘤的TNM分期標準于2009年頒布實施[1],這是全球腫瘤研究和治療領(lǐng)域的一件大事,它是推動新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)發(fā)展的重要指導性文件,將為人類抗腫瘤事業(yè)發(fā)揮極為重要的作用。新的肺癌TNM分期標準作為其中的重要組成部分,也在2009年發(fā)布。為此,國際肺癌研究中心(IASLC)早在1998年就啟動了新一輪肺癌分期標準修訂的研究計劃,其第7版肺癌分期標準的修訂稿已于2007年8月完成,并刊登于《Journal ThoracicOncology》(Volume2,Number 8,August 2007),其研究成果是2009年新版UICC肺癌分期標準(第7版)的主要依據(jù)。目前,世界各國使用的UICC第6版肺癌TNM分期標準是2002年頒布的,它繼續(xù)沿用了1997年第5版肺癌TNM分期標準,至今已有10年未修訂。在過去的10年中,肺癌的研究和診治領(lǐng)域有了巨大的發(fā)展和長足進步,舊的分期標準暴露出一些問題,迫切需要對其進行修訂,正是在這樣的大背景下,新的國際肺癌分期標準的修訂計劃在IASLC的牽頭下進行了卓有成效的工作,此次新分期共收集了1990~2000年來自19個國家46個研究中心的67725例肺癌患者的臨床資料[2],入組臨床病例數(shù)遠遠超過前6版總的病例數(shù),且不只是局限于歐美國家,因而更具廣泛性和權(quán)威性。第7版的大體結(jié)構(gòu)仍與第5、6版相似,但細節(jié)方面做了一些改動,較以前的各個版本更具有科學性及說服力。
1.1 將T1期進一步劃分為T1a期(≤2 cm)和 T1b期(>2 cm,≤3 cm),這是因為在沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,T1a和T1b患者的5年生存率有一定差異(51%比47%)。
1.2 將T2期進一步劃分為T2a(>3 cm,≤5 cm)和 T2b(>5 cm,≤7 cm),其原因是在沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中,T2a和T2b患者的5年生存率相差14%(45%比31%)。
1.3 將以往分期中腫瘤>7 cm的T2期歸為T3期,原因為兩者具有相似的中位生存期。
1.4 將以往T4分期中原發(fā)腫瘤所在肺葉內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為T3期,這是因為此類患者的5年生存率(25%)明顯優(yōu)于T4期患者(7%)。
1.5 將以往M1分期中原發(fā)腫瘤所在肺葉以外的同側(cè)肺出現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)歸為 T4期[3],因為此類患者預后與T4期患者相似,甚至優(yōu)于后者(5年生存率為10%比7%)。
1.6 將以往分期中胸膜轉(zhuǎn)移(惡性胸腔積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移)的T4期患者歸為M1期,這是由于此類患者的5年生存率僅為2%,明顯劣于T4期患者(7%)。
肺癌TNM分期第7版與第5,6版相比,在國際上具有更高的權(quán)威性和認同度。1997年頒布的第5版國際肺癌TNM分期標準(包括2002年頒布的與第5版完全相同的第6版),使用至今已經(jīng)整整10年了。但是,當時的分期還存在以下局限性:(1)樣本量相對較小:其依據(jù)來自于從1975~1988年積累的5319例非小細胞肺癌的病例;(2)臨床分期并不十分準確:當時胸部CT檢查尚未被廣泛應用于臨床工作來幫助判斷臨床分期;(3)數(shù)據(jù)不具廣泛性和代表性:被用于研究的病例資料主要來自于同一醫(yī)療機構(gòu)(4351例患者來自MD Anderson癌癥中心),并且這些研究對象主要是以外科手術(shù)治療為主的病例,而不是目前普遍采用的多種治療模式的病例;(4)缺乏內(nèi)部及外部的評價標準。近20年來診斷技術(shù)及治療模式都發(fā)生了巨大的變化,越來越多的國際研究資料指出了第5、6版的局限性和存在的問題,并建議進一步修改國際肺癌TNM分期標準。而IASLC早在1998年就啟動了新一輪肺癌分期修訂的研究計劃,UICC表示將此項研究成果作為制訂第7版惡性腫瘤TNM分期標準肺癌部分的主要參考資料來源,并獲得了美國癌癥聯(lián)合會的資金資助。此項計劃的研究對象是來自于1990~2000年被診斷為肺癌的病例,之所以選取這個時間段,是因為這10年間國際上對于肺癌分期的方法相對恒定,并且留有5年的時間觀察其5年生存率;數(shù)據(jù)來源于全球19個國家的46個研究中心,具有較好的代表性及普遍性。研究之初共有100869例患者入選,經(jīng)過篩選剔除了不符合標準的一些病例(包括細胞類型不明確,分期、治療、隨訪信息資料不充足等),有81015例被保留,其中67725例為非小細胞肺癌,13290例為小細胞肺癌。只針對67725例非小細胞肺癌進行了分析,這些患者的治療模式較為多樣,較第5版的研究對象主要以外科手術(shù)治療為主的病例資料更全面。在最終的分析數(shù)據(jù)時,專家來自于生命科學、癌癥研究及統(tǒng)計學等各個領(lǐng)域,評價體系較為科學全面。
3.1 修改后的分期標準能更好的顯示患者的預后 見圖1,2。2圖摘自2007年8月的《Journal of Thoracic Oncology》雜志,顯示不同臨床和病理TNM分期的肺癌患者的生存曲線、中位生存期(MST)及5年生存率。圖A是采用第6版分期方法繪制的曲線,圖B是采用新的第7版分期方法繪制的曲線??梢钥闯鰣DA的生存曲線有交叉,說明第6版分期并不能很好地反映各個期別患者的預后,特別是IB期與ⅡA期、ⅢA期和Ⅳ期生存曲線有所交匯[4]。圖 B所顯示生存曲線沒有交叉,說明第7版TNM分期能更好地反映各個期別患者的預后。分期的目的就是為了更準確的了解患者處于疾病的哪一個階段,對于安排治療計劃以及對預后的判斷有重要的指導作用。此次修改主要是根據(jù)患者的5年生存率及中位生存期來制定的,IASLC的研究者發(fā)現(xiàn)將T1分為 T1a(≤2 cm)及 T1b(>2 cm,≤3 cm),并將 T2分為 T2a(>3 cm,≤5 cm)及 T2b(>5 cm,≤7 cm)及腫瘤>7 cm由原來的T2歸為T3后,細分后不同期別的患者有著不同的預后,并且在統(tǒng)計學上有意義,較第6版能更好的反映各期別患者的預后[5]。他們還發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤在同一肺葉內(nèi)出現(xiàn)的其他癌結(jié)節(jié)以及與原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉內(nèi)出現(xiàn)的癌結(jié)節(jié)的患者接受手術(shù)后,其預后明顯要好于其他Ⅳ期患者,故將原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)其他癌結(jié)節(jié)由原來的T4歸為T3,將原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來的M1歸為T4,并將T4N0~N1M0由ⅢB期改為ⅢA期,使這兩期的患者又重新納入可以手術(shù)治療的范圍內(nèi)。由于胸膜播散(惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié))以及對側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)的患者同肺/胸膜外遠處轉(zhuǎn)移的患者有著不同的預后,且統(tǒng)計學上有差異,故將M分為M1a及M1b。修訂后的T分期和M分期較第5、6版能更加準確的反映患者的預后。
3.2 對治療有爭論的分期進行了重新劃定,值得引起注意 IASLC的專家們注意到將T2bN0M0由IB期改為ⅡA期以及將T2aN1M0由ⅡB期改為ⅡA期,將引起治療上的改變,特別是T2bN0M0的患者完全切除后能否從化療中受益,目前仍處于爭議中,盡管有兩項大型國際實驗表明這類患者能從中受益[6],但仍需要大型前瞻性臨床隨機試驗來證明輔助化療在這一期患者中的作用,故有必要將T2bN0M0由IB期改為ⅡA期,納入了術(shù)后輔助化療的行列,引起人們的重視。此外,將原發(fā)腫瘤同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來的M1歸為T4,并將T4N0~N1M0由ⅢB期改為ⅢA期,納入了可以手術(shù)切除的范圍內(nèi),表明了這期患者較以往認為有更好的預后,不應放棄手術(shù)治療,盡管目前對此問題還有爭論[7]。總的來說,此次修改主要是基于患者的預后來制定的,能更準確的反映處于不同病期患者的預后,從而指導治療。但目前第7版仍有其局限性。
4.1 研究數(shù)據(jù)真實性及可靠性的監(jiān)測較為有限:因為數(shù)據(jù)來源于全球19個國家的46個研究中心,共有67725例非小細胞肺癌患者納入研究,樣本量巨大。
4.2 納入研究計劃的病例的分布不均衡:歐洲占58%,澳洲占7%,北美洲占21%,亞洲占14%,且沒有數(shù)據(jù)來源于非洲、南美及印度次大陸。
4.3 一些人口巨大的國家(如中國、俄羅斯、印度尼西亞)其所提供的數(shù)據(jù)占總體的比例太小,不具有代表性。
4.4 各個研究機構(gòu)的治療模式有很大的不同,導致了治療的結(jié)果的差異,這對最終統(tǒng)計患者的生存率也產(chǎn)生了一些影響。
4.5 目前正電子體層掃描術(shù)(PET)正廣泛應用于臨床惡性腫瘤的分期,對于肺癌患者的診斷治療及判斷預后可能起到重要作用。但第7版修訂的研究早于這項技術(shù),這也是局限性之一。
4.6 此研究收集的數(shù)據(jù)是1990~2000年的數(shù)據(jù),而第7版修訂計劃始于1998年,主要為回顧性研究。而各個研究中心在提交數(shù)據(jù)時難免會有所側(cè)重,影響到了統(tǒng)計結(jié)果的隨機性和客觀性。
此外研究者還認為需要更多的數(shù)據(jù)來驗證修訂內(nèi)容的可靠性。盡管還有許多不盡人意之處,然而修訂后的第7版仍較第5、6版取得了很大進步,將為人類抗腫瘤事業(yè)發(fā)揮極為重要的作用。
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