馬 健 李明春

(解放軍第401醫(yī)院干部一科，山東 青島 266071)

神經(jīng)體液因素、網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常和平衡失調(diào)是高血壓的發(fā)病基礎(chǔ)。因此心血管活性肽的研究將有助于揭示該系統(tǒng)疾病的發(fā)生機制，并有助于其治療。線粒體耦聯(lián)因子-6(CF-6)為近年發(fā)現(xiàn)的一種由76個氨基酸組成的縮血管活性肽，也被認為是迄今所知體內(nèi)唯一的內(nèi)源性血管舒張因子前列環(huán)素(PGI2)的合成抑制因子〔1～4〕。CF-6與高血壓、糖尿病、急性心肌梗死等疾病密切相關(guān)。本實驗旨在研究老年原發(fā)性高血壓患者血漿CF-6和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的變化以及二者與患者的動態(tài)血壓、血壓負荷、左室重量指數(shù)之間的相互關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇高血壓患者62例，男35例，女27例，年齡60～82〔平均(70.46±8.24)〕歲。按2004年中國高血壓防治指南：Ⅰ級12例，Ⅱ級31例，Ⅲ級19例。危險分層：低危8例，中危13例，高危23例，很高危18例?；颊邽槌醮沃委熁蜃詣油７祲核? w以上，正常血壓對照組20例，各組間年齡、性別、糖尿病、血脂、吸煙均無明顯差別。

1.2方法

1.2.1動態(tài)血壓監(jiān)測 采用無創(chuàng)性攜帶式動態(tài)血壓監(jiān)測儀(美國太空實驗醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限中心生產(chǎn)的90207型ABP監(jiān)護儀)。袖帶縛于受試者非優(yōu)勢臂，自動充氣測量的間期規(guī)定如下：白天(6:00～22:00)為15 min，夜間(22:00～6:00)為30 min。記錄并保存收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)和心率(HR)值。統(tǒng)計如下指標(biāo)：24 h平均SBP、DBP、MAP，白天平均SBP、DBP、MAP和夜間平均SBP、DBP、MAP值，晝夜血壓下降的百分比〔SBP下降率=(dSBP-nSBP)/dSBP;DBP下降率=(dDBP-nDBP)/dDBP〕,白天和夜間的血壓負荷值(閾值為白天SBP≥140 mmHg,DBP≥90 mmHg;夜間SBP≥120 mmHg,DBP≥80 mmHg)。記錄時間不少于24 h,有效記錄超過80%,記錄期間患者堅持正常生活和起居。

1.2.2超聲心動圖檢查 ACUSON XP 10-128型超聲心動圖儀，探頭頻率為2.5～4.0 MHz，患者均取左側(cè)臥位,采用胸骨左緣肋間左室長軸切面或左室標(biāo)準(zhǔn)區(qū)圖象,測出左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、舒張末期室間隔厚度(IVST)和舒張末期左室后壁厚度(LVPWT)，每個數(shù)據(jù)測量3次，取平均值計算左室大小。根據(jù)Devereux和Reichex方程得出左室重量(LVW)(Lvmass(g)=0.8〔1.04(IVST+LVDd+LVPWT)〕3+0.6)，再按身高體重計算體表面積，最后得到左室重量指數(shù)(LVMI)。LVMI(g/m2)=LVM/體表面積。

1.2.3放射免疫測定 按美國Pheonix phaxmacentical公司提供的放免試劑盒要求測定CF-6、Ang Ⅱ。

2 結(jié) 果

2.1原發(fā)性高血壓患者CF-6、AngⅡ血漿濃度 均與坐位血壓值、24 h動態(tài)血壓均值、血壓負荷值呈正相關(guān)，并且二者與LVMI呈正相關(guān)。見表1，表2。

表1 治療前高血壓患者的坐位血壓值及血漿CF-6、Ang Ⅱ濃度

表2 原發(fā)性高血壓患者血漿CF-6、Ang Ⅱ濃度與動態(tài)血壓指標(biāo)及超聲心動圖的各項參數(shù)的相關(guān)系數(shù)(r)

3 討 論

高血壓是基因、環(huán)境、情緒行為因素相互作用的一種疾病，其主要表現(xiàn)之一為心血管的重塑。但生物體為復(fù)雜的體系，體內(nèi)多種血管活性肽彼此之間不僅通過生物學(xué)效應(yīng)之間協(xié)調(diào)、拮抗，而且也可以通過分泌、代謝的形式進行調(diào)節(jié)。CF-6是線粒體內(nèi)H+-ATP合成酶的一個亞單位，是基本的能量轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，并參與ATP的合成〔3〕。1998年日本學(xué)者Osanai等〔1〕首次從自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)組織中提取純化。2001年Osanai等進一步實驗證實：在體外培養(yǎng)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞表面發(fā)現(xiàn)CF-6，并能釋放入血液循環(huán),抑制磷脂酶A2的活性,減少質(zhì)膜花生四烯酸釋放,從而影響PGI2合成,具有強烈的血管收縮效應(yīng)〔1～3〕。內(nèi)皮細胞膜表面CF-6釋放量增加程度與切應(yīng)力增加程度一致〔4〕。實驗還發(fā)現(xiàn)CF-6在自發(fā)性高血壓大鼠組織和血液中的含量升高,靜脈注射重組CF-6使大鼠出現(xiàn)血壓升高的同時抑制PGI2的合成;靜脈注射CF-6特異性抗體降低血壓同時出現(xiàn)血漿PGI2的升高;環(huán)氧化酶抑制劑消炎痛能完全消除CF-6特異性抗體的降壓作用,提示CF-6是循環(huán)中內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)〔1～10〕。此外有文獻報道，血液循環(huán)中的CF-6還可以通過基因調(diào)控使細胞內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑——非對稱二甲基精氨酸生成增多，降解減少，導(dǎo)致其在細胞內(nèi)堆積，進而使內(nèi)源性血管舒張因子NO合成減少。以上情況可以使血管舒張因子收縮因子失衡，導(dǎo)致冠狀動脈和心肌內(nèi)微血管收縮痙攣。CF-6并不抑制血栓素A2(TXA2)的合成，使得PGI2/TXA2平衡改變，也增加血栓形成的危險〔11〕。有研究發(fā)現(xiàn)，CF-6功能依賴于細胞內(nèi)酸化，通過多方面影響血管生物學(xué)特性，可以增加HUVEC動脈粥樣硬化分子基因表達，引起體內(nèi)氧化應(yīng)激增強，活性氧增多，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損。通過微陣列分析(基因表達數(shù)據(jù)分析)發(fā)現(xiàn)CF-6可使動脈粥樣硬化因子引起血管收縮的內(nèi)皮素-2、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1、充血性心衰相關(guān)松弛素-1、尿激酶樣血纖維蛋白溶酶原活化受體、血管炎癥相關(guān)雌激素受體-B基因表達增加〔12〕。還有研究發(fā)現(xiàn)CF-6增加血管內(nèi)皮生長因子受體-1、胞內(nèi)黏附因子-1、血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1表達，這些分子與CF-6形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用，相互影響、相互促進，抑制NO和前列腺素生成，引起血管收縮、內(nèi)皮受損〔13〕。此外研究還表明：不同組織中，心肌組織的H+-ATP合酶亞單位的mRNA水平最高，說明心肌細胞中CF-6含量豐富。由此推測CF-6可能參與了人類高血壓的發(fā)病機制,并可能與多種心血管疾病過程有關(guān)〔6〕。

本研究支持了CF-6可能參與原發(fā)性高血壓發(fā)病的假說。CF-6 可否刺激心肌細胞的膠原增生，導(dǎo)致心肌重塑肥厚，需要進一步研究證明。此外心肌細胞中CF-6含量最為豐富，肥厚的心肌導(dǎo)致CF-6含量自然增高。兒茶酚胺和AngⅡ、醛固酮已被證明是導(dǎo)致高血壓、左心室肥厚的重要因素之一。本項觀察發(fā)現(xiàn)CF-6的升高與左室肥厚的相關(guān)系數(shù)較AngⅡ與左室肥厚的相關(guān)系數(shù)更高，可能比AngⅡ更能反映左室肥厚的程度，因左室肥厚已被證實與高血壓的病程及血壓升高的程度等相關(guān)，因此CF-6可能較AngⅡ更敏感地反映高血壓的嚴重程度及靶器官的損害程度。此外CF-6的升高還可能與AngⅡ等血管活性物質(zhì)的刺激增加有關(guān)。CF-6與AngⅡ等血管活性物質(zhì)之間的相互關(guān)系尚需進一步探明。

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