吳曉宇，姚學(xué)權(quán)，陳徹，陳志偉，曹勤洪，劉福坤

(江蘇省中醫(yī)院 消化腫瘤外科，江蘇 南京 210029)

近年來(lái)，隨著人們對(duì)直腸癌認(rèn)識(shí)的深入，綜合治療的理念為人們所接受；對(duì)局部進(jìn)展期低位直腸癌進(jìn)行新輔助放化療在歐美已受到廣泛的重視，為愈來(lái)愈多的患者所接受。本研究對(duì)我院2001年1月至2012年12月間行新輔助放化療的Ⅱ、Ⅲ期低位直腸癌患者147例的臨床、病理資料進(jìn)行回顧分析，以探討低位直腸癌新輔助放化療后完全緩解病例的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2001年1月至2012年12月收治的低位直腸癌病人147例，其中男79例，女68例，年齡22～76歲，平均57.5歲。腫瘤下緣距肛緣2～7 cm，均經(jīng)腸鏡活檢證實(shí)直腸腺癌。放化療開始前，93例(63.27%)有便血，其中12例(8.16%)曾發(fā)生大出血，52例(35.37%)存在里急后重，71例(48.30%)肛門部墜脹，87例(59.18%)大便次數(shù)增多，6例(4.08%)有不全性腸梗阻。

1.2 影像學(xué)檢查

入院后常規(guī)行X線胸片、腹部CT檢查，排除肝、肺及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；聯(lián)合盆腔增強(qiáng)CT及直腸氣囊MRI或直腸腔內(nèi)超聲進(jìn)行腫瘤分期，cTNM Ⅱ期61例，cTNM Ⅲ期 86例。

1.3 新輔助放化療

使用西門子M6740直線加速器，采用盆腔前、后二野對(duì)穿照射和等中心劑量，每次1.8 Gy，每周5次，共25次；同期使用FOLFOX方案2化療周期，分別在放療第1周及第5周進(jìn)行，具體為：5-FU 500 mg·m-2第1～5天，亞葉酸鈣100 mg·m-2第1～5天，奧沙利鉑130 mg·m-2第1天。

1.4 手術(shù)時(shí)機(jī)及術(shù)式

在放療后6～8周行手術(shù)治療。由直腸癌專業(yè)組醫(yī)生完成，手術(shù)方式：經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌切除術(shù)、直腸癌前切除術(shù)以及腹腔鏡直腸癌Miles術(shù)，盆腔清掃采用直視下銳性分離，行全直腸系膜切除術(shù) (total mesorectal excision，TME)。手術(shù)切緣超過(guò)腫瘤下緣2.0 cm。Miles 90例，Hartmann 2例，Dixon 45例，腫瘤局部無(wú)法切除行單純?cè)炜谡?例，因復(fù)查腫瘤仍無(wú)法切除且無(wú)梗阻征象而未行手術(shù)治療4例。

1.5 隨訪

病人術(shù)后或化療結(jié)束后3年內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括直腸指檢，血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物檢查，胸部X線片，腹部盆腔CT掃描。以后半年復(fù)查1次。每1～2年復(fù)查1次電子結(jié)腸鏡。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀緩解及腫瘤消退情況

臨床癥狀在放化療開始后逐步減輕，53例(36.05%)患者癥狀完全緩解，72例(48.98%)癥狀明顯緩解，12例(8.16%)癥狀無(wú)緩解，10例(6.80%)癥狀反而加重。術(shù)前仍有便血6例，肛門部墜脹18例。癥狀緩解率達(dá)85.03%，以黏液血便的緩解最為明顯。放療結(jié)束后3～6周與放療前比較，腫瘤瘤體都有縮小，縮小超過(guò)50%的79例(53.74%)，其中16例(10.88%)放療后行肛門指檢腫瘤已消失。

2.2 術(shù)后組織病理學(xué)檢查

術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：cTNM Ⅱ期降為Ⅰ期40例(65.57%)，cTNM Ⅲ期降為Ⅱ期35例(40.70%)，cTNM Ⅲ期降為Ⅰ期14例(16.28%)。術(shù)前16例達(dá)到臨床完全緩解者，15例在放療后6～8周行Miles手術(shù)，其中14例術(shù)后病理分期均為pT0N0M0，達(dá)到腫瘤病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)，占全組病例的9.52%。切除的大體標(biāo)本僅觀察到一淺表潰瘍，術(shù)后病理提示，原發(fā)灶組織切片中癌組織已為纖維結(jié)締組織所替代，呈現(xiàn)放療后改變，部分僅見退變異型細(xì)胞。1例為pT0N1M0，腸旁淋巴結(jié)2/8見癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。1例男性患者因顧慮手術(shù)對(duì)性功能影響而拒絕手術(shù)，隨訪至放療后20周后出現(xiàn)肛門部墜脹，大便次數(shù)增多，CT檢查肝右葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，來(lái)院接受了Miles手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶切除，術(shù)后病理為T2N0M1。

2.3 隨訪結(jié)果

16例臨床完全緩解患者術(shù)后隨訪情況見表1。

3 討 論

直腸癌新輔助放療的開展，主要得益于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展。通過(guò)結(jié)腸鏡檢查，可以確定癌腫的位置、大小、局部浸潤(rùn)的范圍，采取活組織作病理切片檢查，確定腫瘤的性質(zhì)和分化程度。一旦病理證實(shí)直腸癌，需要強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用多種術(shù)前影像學(xué)檢查，MRI和CT能較清楚地顯示腸壁層次和周圍結(jié)構(gòu)，可對(duì)新輔助治療前后腫瘤的大小、腫瘤浸潤(rùn)腸壁和直腸周圍系膜的深度，以及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況等進(jìn)行較為準(zhǔn)確的比較。早些時(shí)候，我們選擇直腸下段放置水囊，進(jìn)行MRI檢查，可以較好顯示直腸腫瘤的位置、侵犯深度。近年來(lái)，直腸腔內(nèi)超聲檢查的普及和推廣，無(wú)疑為準(zhǔn)確評(píng)估提供了更準(zhǔn)確的方法。完成全腹CT或直腸MRI和(或)直腸腔內(nèi)超聲，選擇一種或幾種方法，盡可能獲得最準(zhǔn)確的分期，是治療方案選擇的基礎(chǔ)及進(jìn)行合理治療的前提。

表1新輔助放療后臨床完全緩解病人情況

病例編號(hào)放療前腫瘤分期情況放療結(jié)束至手術(shù)時(shí)間/周術(shù)后病理分期術(shù)后化療方案隨訪時(shí)間及結(jié)果1T2N0M06pT0N0M0—135個(gè)月,無(wú)病生存2T3N1M05pT0N0M0—131個(gè)月,無(wú)病生存3T2N1M05.5pT0N0M0FOLFOX4114個(gè)月,無(wú)病生存4T3N0M06.5pT0N0M0FOLFOX493個(gè)月,無(wú)病生存5T3N0M06pT0N0M0—39個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移,拒絕治療,45個(gè)月死亡6T3N0M06pT0N0M0FOLFOX492個(gè)月,無(wú)病生存7T2N0M06.5pT0N0M0—34個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移,行TACE后手術(shù)切除,FOL-FIRI化療后75個(gè)月無(wú)病生存8T3N1M06pT0N1M0—50個(gè)月,無(wú)病生存9T4N2M06pT0N0M0—48個(gè)月,無(wú)病生存10T3N0M08pT0N0M0—6個(gè)月后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,行γ刀及FOLFOX4化療后完全緩解。12個(gè)月后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,行γ刀治療后完全緩解。30個(gè)月后肺轉(zhuǎn)移又發(fā),行西妥昔單抗治療,目前34個(gè)月,帶瘤生存11T3N0M020pT2N0M1—28個(gè)月,無(wú)病生存12T3N1M07pT0N0M0—19個(gè)月,無(wú)病生存13T2N0M06pT0N0M0—18個(gè)月,無(wú)病生存14T3N0M07pT0N0M0FOLFOX412個(gè)月,無(wú)病生存15T3N0M06pT0N0M0—8個(gè)月,無(wú)病生存16T3N0M08pT0N0M0FOLFOX46個(gè)月,無(wú)病生存

新輔助放療是進(jìn)展期直腸癌重要輔助治療手段，其相對(duì)術(shù)后放療最主要區(qū)別在于術(shù)前放療可使腫瘤縮小、降期，更有利于手術(shù)操作[1]。我們先前的研究[2]對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，放射治療后腫瘤消退明顯者，病理標(biāo)本中可以見到大片的癌細(xì)胞壞死和間質(zhì)纖維化，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)膜增厚甚至血管閉塞，這些改變導(dǎo)致了腫瘤的消退，降低了分期。

已有的臨床結(jié)果表明，術(shù)前20 Gy的放療劑量，顯示了較好的治療效果，未見pCR的報(bào)道。目前最常見的放療方案有兩種：一種是大劑量短程放療(1周方案)，總劑量為25 Gy，5 Gy·次-1，1周內(nèi)完成，第2周手術(shù)治療。另一種是小劑量長(zhǎng)程方案(5周方案)，通常按照每天2 Gy、每周5 d，總劑量40～50 Gy的方案，放療后4～6周再進(jìn)行手術(shù)治療。有效劑量30 Gy以上的術(shù)前放療，可使局部復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)率降低50%～70%，而術(shù)后放療僅能達(dá)到降低30%～40%的作用。Camma等[3]對(duì)14個(gè)直腸癌術(shù)前放療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，可切除直腸癌術(shù)前放療后進(jìn)行手術(shù)較單純手術(shù)治療可提高5年生存率，降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。Osti等[4]報(bào)道140例Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌病例新輔助放化療，以5-FU加亞葉酸化療，進(jìn)行全盆腔照射45 Gy，4～6周手術(shù)，pCR達(dá)24.3%，腫瘤降期率56.5%。中位生存期48個(gè)月，顯示了較好的耐受性和局部控制率、較低的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、較低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和較高的保肛率。以Mayo為首的多中心研究還發(fā)現(xiàn)，新輔助放療或放化療的應(yīng)用在改善局部控制率的同時(shí)，進(jìn)一步提高了直腸癌根治性切除的比例和保肛率，而且有1%～25%的患者在新輔助放化療時(shí)能夠達(dá)到pCR。Sanghera等[5]通過(guò)文獻(xiàn)檢索，對(duì)4 732例直腸癌pCR率的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩種化療藥物聯(lián)合、靜脈持續(xù)輸注5-FU以及大劑量(>45 Gy)放療方案能夠明顯提高直腸癌的pCR率。

本研究選擇的小劑量長(zhǎng)程方案，療效肯定，pCR率為9.52%。對(duì)放射治療反應(yīng)差的22例(14.97%)RCRG(rectal cancer regression grade )3級(jí)患者[6]，表現(xiàn)出對(duì)放射抗拒，腫瘤輕微縮小，放療后的組織切片中仍可見到較多量的癌細(xì)胞。其原因有待進(jìn)一步研究，以便篩選出對(duì)放療更為敏感的患者，提高放療的療效。

本研究觀察到，出血、膿血便在接受放療治療5～12次后會(huì)減輕甚至消失，在完成放療全部劑量4～6周，臨床癥狀緩解率達(dá)85.03%，以黏液血便的緩解最為明顯。16例(10.88%)達(dá)到臨床完全緩解。對(duì)這些完全緩解患者的進(jìn)一步治療措施，存在一定的爭(zhēng)議[7]，T3直腸癌患者放療后獲得臨床完全緩解，非手術(shù)治療后仍然有較高的復(fù)發(fā)率。

有些研究者建議對(duì)這些患者可以密切觀察或者采用微創(chuàng)的局部切除治療，有些研究者仍然建議行根治性手術(shù)。關(guān)鍵在于目前沒有很好的方法來(lái)判斷患者是否確實(shí)達(dá)到了完全緩解，特別是直腸系膜內(nèi)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。經(jīng)直腸內(nèi)鏡超聲和直腸MRI對(duì)接受術(shù)前放療的患者由于難以準(zhǔn)確區(qū)分纖維化和腫瘤侵犯，使得其應(yīng)用價(jià)值進(jìn)一步降低。許多研究報(bào)道即使放療后達(dá)到完全緩解的患者中仍然有1.8%～16%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在沒有合適的判斷放療后術(shù)前分期的手段時(shí)，對(duì)完全緩解的患者僅密切觀察或局部切除尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)，而最確實(shí)的達(dá)到根治的治療方法只有TME。本研究的病例11，放療前T3N0M0，放療后再次活檢，原發(fā)病灶中癌組織已為纖維結(jié)締組織所替代，呈現(xiàn)放療后改變，20周后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除標(biāo)本病理分期進(jìn)展為pT2N0M1。對(duì)這些病例的治療策略，我們?nèi)匀煌扑]手術(shù)治療。臨床緩解不代表完全無(wú)瘤。

手術(shù)是根治的手段，規(guī)范的TME手術(shù)已經(jīng)成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[8]，也稱直腸周圍系膜全切除術(shù)(complete circumferential mesorectal excision，CCME)，是1982年Heald等提出來(lái)的，在直視下完整地銳性切除直腸及其系膜，并保證切緣陰性。該方法切除了盆筋膜臟層包裹的全部直腸系膜，其目的在于整塊地切除直腸原發(fā)腫瘤及所有的區(qū)域性播散。經(jīng)過(guò)近20年的臨床實(shí)踐證明，TME是一種比較好的中下部直腸癌根治性手術(shù)操作方式，可以有效地降低局部復(fù)發(fā)率至3%～7%，以及提高長(zhǎng)期生存率。

隨著放療病例的增加，報(bào)告放化療后pCR率在10%～30%。作者認(rèn)為，對(duì)術(shù)后的后續(xù)治療，以未進(jìn)行治療干預(yù)時(shí)候的分期為基礎(chǔ)，術(shù)后病理作為參考。因?yàn)樾螺o助放療可以使腫瘤減期，并不能影響放療時(shí)候已經(jīng)存在的轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移[9]。本組觀察到14例pCR患者，其中5例行術(shù)后化療，未出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而其余9例未行任何治療，其中有3例出現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移。放療降低了T分期，顯現(xiàn)了局部治療作用，而對(duì)控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用不大，新輔助放療不能阻斷已轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的擴(kuò)散步伐。

直腸癌治療已經(jīng)進(jìn)入綜合治療時(shí)代，以外科手術(shù)為中心的多學(xué)科綜合治療已經(jīng)顯示了其獨(dú)特的優(yōu)越性，新輔助放療作為直腸癌多學(xué)科綜合治療的措施，2005年已經(jīng)列入NCCN( National Comprehensive Cancer Network)指南。我們于1996年較早開展直腸癌的術(shù)前放射治療，觀察到對(duì)進(jìn)展期低位直腸癌患者進(jìn)行新輔助放療，可使腫瘤明顯降期降級(jí)，對(duì)臨床完全緩解病例，仍然推薦規(guī)范的TME手術(shù)，術(shù)后pCR病例的后續(xù)治療以未進(jìn)行治療干預(yù)時(shí)分期為基礎(chǔ)，開展術(shù)后化療。

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