鄧海權(quán)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)起源于胃腸道間充質(zhì)干細(xì)胞，是消化系統(tǒng)最常見的間葉組織來源性腫瘤，臨床特征無特異性表現(xiàn)，主要以梭形腫瘤細(xì)胞和CD117免疫組化陽性多見[1-2]。老年GIST患者通常具有就診延遲，腫瘤惡性表現(xiàn)明顯，預(yù)后較差等特點(diǎn)[3]。本次研究分析了58例老年GIST患者的臨床特征，同時分析GIST臨床特征與患者術(shù)后生存狀況之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院1998年1月至2008年12月期間收治的老年胃腸道間質(zhì)瘤患者58例，其中男性32例，女性26例，男女比例為1.23∶1；年齡60～85歲，中位數(shù)年齡69.5歲。腫瘤發(fā)病部位：胃27例，小腸23例，結(jié)直腸8例；臨床癥狀表現(xiàn)為腹部疼痛30例、消化道出血12例，腹部包塊8例，貧血、消瘦及其他癥狀8例；手術(shù)中腫瘤完整切除50例，局部切除或者姑息切除8例；手術(shù)后服用格列衛(wèi)(甲磺酸伊馬替尼)18例，未服用20例，20例不能確定是否已服用格列衛(wèi)靶向治療。收集所有患者的臨床病例資料，包括腫瘤細(xì)胞組織學(xué)分類，周圍組織器官、肌層、黏膜是否受到腫瘤細(xì)胞的侵犯，腫瘤組織是否發(fā)生鈣化，腫瘤細(xì)胞密集程度及核分裂數(shù)，有無淋巴細(xì)胞浸潤。

1.2 免疫組化檢測

所有標(biāo)本采用4%甲醛進(jìn)行固定，常規(guī)石蠟包埋，蘇木精-伊紅(HE)染色。免疫組化檢測采用三步法。檢測主要指標(biāo)為p53、Ki-67、CD34、CD117，所有試劑均由福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，單因素生存率的預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析方法采用COX回歸模型，各生存率之間的比較采用Log-rank檢驗，取雙側(cè)檢驗，α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

本次研究58例患者隨訪5～120個月，失訪4例，失訪率6.9%。2年生存率為75.6%，3年生存率為64.3%，5年生存率為59.3%，見圖1。術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)3例，肝臟轉(zhuǎn)移2例，腹腔轉(zhuǎn)移2例。

圖1 54例老年胃腸道間質(zhì)瘤患者生存曲線

2.2 單因素分析

單因素生存率分析顯示：腫瘤部位、腫瘤最大直徑、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤完全切除、腫瘤細(xì)胞類型、周圍組織受侵、肌層受侵、核分裂數(shù)、細(xì)胞密集程度、Ki-67、p53和酪氨酸激酶抑制劑治療是影響老年胃腸道間質(zhì)瘤患者生存率的影響因素，見表1。

2.3 多因素COX回歸分析

多因素COX回歸分析結(jié)果表明，腫瘤直徑、腫瘤轉(zhuǎn)移、是否完全切除、周圍組織受侵、細(xì)胞密集程度、核分裂數(shù)、p53和酪氨酸激酶抑制劑治療是影響老年胃腸道間質(zhì)瘤患者生存率的獨(dú)立危險因素，見表2。

3 討論

GIST是消化道常見的非上皮性胃腸道間質(zhì)瘤，具有獨(dú)特的臨床病理和免疫組化，組織學(xué)上主要表現(xiàn)為梭性細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，免疫組化主要表現(xiàn)為c-kit蛋白(CD117)，其預(yù)后與多種相關(guān)參數(shù)有關(guān)。GIST預(yù)后與腫瘤發(fā)生部位有關(guān)。本次研究顯示，胃發(fā)生GIST的比例最高,達(dá)46.6%(27/58)，5年生存率達(dá)69.5%，而小腸的5年生存率最低，僅為34.2%，與李杰華等[4]的研究報道相近，這可能與不同部位的GIST生物學(xué)行為存在差異有關(guān)[5]。多因素分析結(jié)果未顯示不同部位GIST患者生存率差異，可能是由于受到其他多種因素對患者生存率的干擾影響。腫瘤大小一直被認(rèn)為是影響GIST預(yù)后的重要因素，本次研究也顯示，直徑≤5 cm的GIST患者5年生存率為92.3%，明顯高于直徑>10 cm的患者(5年生存率22.7%)，可能是由于GIST直徑越大，其對周圍組織的侵襲力越強(qiáng)，發(fā)生組織和器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大，手術(shù)完全切除的難度增大，影響了GIST患者的預(yù)后。

研究認(rèn)為[4,6]，F(xiàn)letcher分級與患者的生存率明顯相關(guān)，具有較高的敏感性和特異性，其分級標(biāo)準(zhǔn)是以核分裂像和腫瘤直徑作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，高度風(fēng)險組患者的生存率明顯低于低度風(fēng)險組和極低度風(fēng)險組，提示腫瘤細(xì)胞核有絲分裂數(shù)與GIST預(yù)后有關(guān)，并認(rèn)為核有絲分裂數(shù)的判斷意義比腫瘤直徑更高。本次研究中，核分裂數(shù)≤5個/50HP患者 5年生存率達(dá)78.1%，明顯高于核分裂數(shù)>10個/50HP患者(16.8%)，提示核分裂數(shù)是影響GIST預(yù)后生存的重要指標(biāo)。p53是一種腫瘤抑制基因，當(dāng)缺失或者突變時會誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。本次研究，p53陽性5年生存率達(dá)42.5%，明顯低于p53陰性組。多因素分析顯示，p53為影響GIST獨(dú)立危險因素。有研究報道，p53主要存在于GIST危險度較高的患者中，這可能是p53發(fā)揮預(yù)測GIST預(yù)后作用的原因。c-kit基因原發(fā)突變導(dǎo)致酪氨酸激酶活性過度激活是GIST發(fā)生的重要機(jī)制，文獻(xiàn)報道c-kit基因編碼的KIT蛋白(CD117)與GIST細(xì)胞的增殖活動存在高度相關(guān)性[7]。CD117蛋白陽性表達(dá)是GIST最具有特征的生物標(biāo)志，本次研究CD117陽性和陰性組5年生存率差異并不明顯，表明CD117可能只能作為GIST診斷的特異性指標(biāo)，并不能影響GIST患者的預(yù)后。Ki-67被認(rèn)為可以用于預(yù)測GIST的惡性程度和侵襲能力，可以考慮作為預(yù)測GIST的指標(biāo)[8-9]，本次研究多因素并未顯示其生存率差異，其預(yù)后作用還有待進(jìn)一步研究。

表1 58例老年胃腸道間質(zhì)瘤患者生存率單因素分析

表2 58例老年胃腸道間質(zhì)瘤患者生存率多因素COX回歸分析

外科手術(shù)治療是作為GIST的最主要和有效的治療方法，手術(shù)治療方式與GIST的預(yù)后有關(guān)。有研究報道[1]，認(rèn)為開展不完全手術(shù)切除的患者往往惡性程度高、發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性較高，術(shù)后生存率受到腫瘤惡性程度和轉(zhuǎn)移的影響。本次研究，手術(shù)治療完全切除的5年生存率達(dá)73.6%，而不完全手術(shù)切除的術(shù)后預(yù)后較差，提示在GIST老年患者首次治療完全手術(shù)切除可以有效提高患者的生存率。術(shù)后有4例患者發(fā)生全身多個部位的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移患者的5年生存率明顯較低，提示GIST老年患者術(shù)后具有高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性潛能。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶盡可能完全手術(shù)切除，難以切除的可進(jìn)行新輔助靶向治療，在腫瘤縮小后再考慮手術(shù)完全切除。由于手術(shù)中發(fā)生腫瘤細(xì)胞的播散和出血影響GIST預(yù)后，術(shù)中避免腫瘤破潰是完全切除手術(shù)的關(guān)鍵[10-11]。由于GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故在手術(shù)治療時不推薦進(jìn)行常規(guī)的淋巴結(jié)清除術(shù)。隨著微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡外科手術(shù)得到越來越廣泛的應(yīng)用，一項薈萃分析表明，腹腔鏡外科手術(shù)開展于GIST具有術(shù)中出血少、肛門排氣早、進(jìn)食早和住院時間短等特點(diǎn)[12]，但進(jìn)行腹腔鏡下GIST切除手術(shù)時應(yīng)考慮適應(yīng)證。

本次研究中，共有18例患者服用甲磺酸伊馬替尼靶向治療，其5年生存率達(dá)到81.0%，明顯高于未服用甲磺酸伊馬替尼者(31.6%)。多因素分析結(jié)果也表明，酪氨酸激酶抑制劑治療是影響GIST預(yù)后的獨(dú)立影響因素。研究認(rèn)為，甲磺酸伊馬替尼可以用于GIST新輔助治療和術(shù)后用藥，尤其是用于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和難以切除的GIST患者，可以考慮作為標(biāo)準(zhǔn)的一線藥物使用。服用中途如隨意停用可能導(dǎo)致病情加重，要求服用到疾病進(jìn)展或者不能耐受。本次研究中發(fā)現(xiàn)有2例患者出現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼耐藥，導(dǎo)致GIST復(fù)發(fā)，其可能與c-kit和PDGFRa基因發(fā)生突變有關(guān)[13]。

總之，腫瘤直徑、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否完全切除、周圍組織受侵、細(xì)胞密集程度、核分裂數(shù)、p53和酪氨酸激酶抑制劑治療是判讀GIST患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，GIST患者生存率是多因素綜合作用的結(jié)果。患者早期采取腹腔鏡完全手術(shù)切除[14]，同時輔助酪氨酸激酶抑制劑治療能有效減少GIST復(fù)發(fā)，提高患者生存率。

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