涂建仁 董涵芝 付華珍 鄭長(zhǎng)福 王美鑑

慢性癌痛是一項(xiàng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的臨床癥狀，因此，治療癌痛是晚期肺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)之一。鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定)采用先進(jìn)的Acro Contin技術(shù)，38%即釋和62%緩釋，雙相釋放和雙相吸收，既能在1 h內(nèi)快速起效，又能平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛達(dá)12 h，有益于長(zhǎng)期且平穩(wěn)的疼痛控制，故用于中度癌痛初始劑量滴定具有明顯優(yōu)勢(shì)[1]。國(guó)外臨床已廣泛應(yīng)用小劑量羥考酮控釋片直接治療中度疼痛患者，根據(jù)疼痛癥狀改善而調(diào)整劑量，跨越第2階梯給藥，避免了弱阿片類藥物劣勢(shì)，是快速有效治療中度癌痛的純阿片受體激動(dòng)劑[2]。本研究觀察小劑量鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期肺癌中度癌痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月至2014年4月我院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的60例晚期肺癌患者，入院時(shí)癌痛NRS評(píng)分4～6分，其中男性33例，女性27例，年齡45～70歲，中位年齡60歲，腺癌34例，鱗癌26例。預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，入院前1周內(nèi)未使用強(qiáng)阿片類藥物，無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，能口服藥物者，治療前簽署知情同意書。60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組男性16例，女性14例，平均年齡(46.5±11.5)歲；肺腺癌16例，肺鱗癌14例。對(duì)照組男性17例，女性13例，平均年齡(47.5±10.5)歲；肺腺癌18例，肺鱗癌12例。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

治療組：鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定10 mg/片，北京萌蒂制藥有限公司)10 mg(整片吞服)、每12小時(shí)一次，若出現(xiàn)爆發(fā)痛，則使用鹽酸嗎啡片解救止痛，每24小時(shí)調(diào)整劑量，單次最大劑量20 mg，單日最大劑量40 mg，若需超出劑量則計(jì)為無(wú)效。對(duì)照組：鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁100 mg/片，北京萌蒂制藥有限公司)100 mg、每12小時(shí)一次，若NRS>3分則調(diào)整劑量，每次增加劑量50 mg，單次最大劑量200 mg，單日最大劑量400 mg，如達(dá)最大劑量后疼痛緩解控制不佳則計(jì)為無(wú)效，改用鹽酸嗎啡片滴定，轉(zhuǎn)換成強(qiáng)阿片緩釋片(美施康定或奧施康定)控制癌痛。2組患者連續(xù)用藥2周后評(píng)價(jià)療效和安全性。2組用藥期間均給予多潘立酮或酚酞片預(yù)防便秘、惡心等不良反應(yīng)。

1.3 療效觀察

1.3.1 NRS評(píng)分 采用數(shù)字疼痛強(qiáng)度評(píng)分法(NRS法)記錄用藥前后疼痛程度的變化情況，并據(jù)此進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.3.2 起效時(shí)間 指患者癌痛經(jīng)藥物控制后達(dá)穩(wěn)態(tài)(NRS評(píng)分≤3分，爆發(fā)痛<3次/天)的時(shí)間。

1.3.3 穩(wěn)態(tài)劑量 患者癌痛達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)所用藥物劑量。劑量換算公式[3]：10 mg奧施康定=20 mg嗎啡=100 mg奇曼丁。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

完全緩解(CR)：癌痛完全消失，睡眠不受干擾；部分緩解(PR)：中度癌痛減輕為輕度疼痛，睡眠基本不受干擾；輕微緩解(MR)：NRS分值下降但仍為中度疼痛，睡眠仍受干擾；無(wú)效(NR)：癌痛無(wú)緩解?？偟陌┩淳徑饴?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組癌痛控制療效比較

治療組有效率為93.33%(28/30)，對(duì)照組有效率為90.00%(27/30)，2組癌痛控制效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.335>0.05)(表1)，但奧施康定組完全緩解例數(shù)(10例)較奇曼丁組(7例)多，提示奧施康定更有利于控制患者癌痛。

表1 治療組與對(duì)照組癌痛控制比較/例

2.2 2組起效時(shí)間

治療組平均起效時(shí)間(1.36±0.56)天，對(duì)照組平均起效時(shí)間(1.93±0.92)天，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015<0.05)，提示奧施康定起效更迅速。

2.3 2組穩(wěn)態(tài)時(shí)劑量強(qiáng)度比較

將2組所用藥物都轉(zhuǎn)換成嗎啡劑量以便比較，治療組穩(wěn)態(tài)時(shí)劑量強(qiáng)度平均為(49.29±14.89)mg/天，對(duì)照組穩(wěn)態(tài)時(shí)劑量強(qiáng)度平均為(63.70±25.44)mg/天，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示奧施康定滴定劑量更小。

2.4 2組治療前后NRS比較

治療組和對(duì)照組治療前NRS分別為(5.12±0.54)分、(5.01±0.72)分，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.879>0.05)，治療后NRS分別為(2.24±0.52)分、(2.37±0.65)分，組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.502)。但2組組內(nèi)治療前后NRS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，提示2組治療后癌痛均有明顯控制，但2組治療后癌痛評(píng)分比較無(wú)明顯差異。

2.5 不良反應(yīng)

按可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如便秘、惡心嘔吐、瘙癢皮疹、眩暈、嗜睡、呼吸抑制等癥狀觀察記錄，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(表2)。

表2 治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

1979年WHO提出疼痛定義：一種情緒上令人不快的主觀感覺，是感受實(shí)際或潛在的組織損傷的知覺，是由感覺神經(jīng)的活動(dòng)與各種行為和心理因素之間相互作用所決定。2002年第10屆國(guó)際疼痛大會(huì)(IASP)達(dá)成共識(shí)：疼痛是繼血壓、體溫、呼吸、脈搏后第5大生命體征[4]。

目前全球每年有一千萬(wàn)新發(fā)癌癥患者，肺癌發(fā)病率占5%以上，其中伴有癌性疼痛癥狀的患者又達(dá)70%以上，癌痛可從生理、心理、精神和社會(huì)等各個(gè)方面影響患者生活質(zhì)量。因此，控制癌痛，可提高患者生活質(zhì)量，從而有利于后續(xù)放化療、生物靶向等治療的進(jìn)行。根據(jù)WHO提出的“三階梯鎮(zhèn)痛原則”，藥物鎮(zhèn)痛治療是控制慢性癌痛的主要方法[5]。因弱阿片類藥物存在“天花板效應(yīng)”等劣勢(shì)，WHO“三階梯鎮(zhèn)痛原則”針對(duì)中度疼痛的治療在臨床上常使部分患者不能獲益。

2012年2月歐洲姑息治療學(xué)會(huì)(EAPC)發(fā)表《阿片類藥物癌痛治療指南》首次明確提出，中度疼痛可直接采用低劑量嗎啡或羥考酮進(jìn)行初始治療，把嗎啡作為第二階梯可選擇藥物，認(rèn)為“鎮(zhèn)痛效果與第二階梯藥物至少等效”，并把低劑量(每日劑量20 mg)羥考酮?dú)w屬于第二階梯藥物[6]。

本研究設(shè)定小劑量(每日劑量≤40 mg)羥考酮是便于與奇曼丁劑量強(qiáng)度(每日劑量≤400 mg)相等。本研究表明，小劑量奧施康定在晚期肺癌中度癌痛治療中，起效更快，且滴定劑量更少，無(wú)需頻繁增加給藥頻次及給藥劑量，若是癌痛加重，亦無(wú)需更換藥物，直接增加藥物劑量即可，患者依從性更高。

另有研究顯示[7]，羥考酮控釋片能夠在緩解疼痛時(shí)治療抑郁癥，改善患者生活質(zhì)量。

奧施康定最主要的不良反應(yīng)是便秘、惡心嘔吐等，但與奇曼丁相近，未出現(xiàn)嗜睡、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮與本研究中奧施康定采用小劑量有關(guān)，具有較好的安全性。

本研究表明，奧施康定是一種有效的治療癌痛的阿片類藥物，起效迅速，短期及長(zhǎng)期療效理想，不良反應(yīng)少而輕，符合WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療原則，是治療晚期肺癌中度癌痛的首選藥物之一。

[1] Salzman RT,Roberts MS,Wild J,et al.Can a controlled-release oral dose form of oxycodone be used as readily as an immediate-release form for the purpose of titrating to stable pain control〔J〕.J Pain Symptom Manage,1999,18(4):271-279.

[2] Trescot AM,Glaser SE，Hansen H,et al.Effectiveness of opioids in the treatment of chronic non-cancer pain 〔J〕.Pain Physician,2008,11(2 Suppl):S181-S200.

[3] Gippsland Region Palliative Care Consortium Clinical Practice Group.Opioid Conversion Guidelines.2011.Available at: http://www.grpcc.com.au/wp-content/uploads/2014/01/GRPCC-CPG002_1.0_2011-Opioid-Conversion-Guidelines.pdf.

[4] Van Cleve L,Bossert EA,Savedra MC.Scientific inquiry:cancer pain in children:the selection of a model to guide research〔J〕.J Spec Pediatr Nurs,2002,7(4):163-165.

[5] 孫 燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.第4版.北京：北京人民衛(wèi)生出版社,2008:257-264.

[6] Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommen-dations from the EAPC〔J〕.Lancet Oncol,2012,13(2):e58-e68.

[7] Shaiova L,Wallenstein D.Outpatient management of sickle cell pain with chronic opioid pharmacotherapy〔J〕.J Natl Med Assoc,2004,96(7):984-986.