英俊岐 陳麗曼 婁滿 高春燕 侯麗萍 趙黎

小劑量左旋氨氯地平、替米沙坦和氫氯噻嗪同時或不同時給藥對杓型高血壓的影響

英俊岐 陳麗曼 婁滿 高春燕 侯麗萍 趙黎

目的 探討小劑量左旋氨氯地平、替米沙坦及氫氯噻嗪同時或不同時給藥對杓型高血壓的影響。方法 選擇我院門診及住院杓型高血壓患者272例（收縮壓＜180 mm Hg，舒張壓91～109 mm Hg），年齡＞45歲，男性179例，女性93例。隨機(jī)分為兩組：Ⅰ組（不同時給藥組，135例）晨服替米沙坦40 mg和氫氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；Ⅱ組（同時給藥組，137例）以上三種藥物均晨服（劑量同Ⅰ組）。兩組基線資料均衡可比。所有病例治療前及治療8周后進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測。結(jié)果 治療8周后，Ⅰ組和Ⅱ組的24 h 收縮壓/舒張壓均較治療前降低［（128.64±12.76）mm Hg/（82.46±7.18）mm Hg比（144.36±15.86）mm Hg/（92.34±7.86）mm Hg， P＜0.01，（127.54±13.06）mm Hg/（81.92±7.28）mm Hg 比 （143.68±15.58）mm Hg/（92.52±7.64）mm Hg，P＜0.01］，兩組間降低幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；夜間收縮壓/舒張壓較治療前降低［（134.28 ±13.36）mm Hg/（82.76 ±6.84）mm Hg 比 （116.42 ±12.14）mm Hg/（70.18 ±6.28）mm Hg，P ＜0.01，（134.46±13.58）mm Hg/（82.48±6.72）mm Hg 比（118.18±12.18）mm Hg/（71.82±6.86）mm Hg，P＜0.01］，降低幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅰ組治療后收縮壓晝夜差值高于治療前［（21.10±4.88）mm Hg比（17.32±4.26）mm Hg，P＜0.05］；Ⅱ組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后Ⅰ組收縮壓晝夜差值高于Ⅱ組［（21.10±4.88）mm Hg和（18.04±4.26）mm Hg，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）］。結(jié)論 對于杓型高血壓患者，小劑量左旋氨氯地平、替米沙坦和氫氯噻嗪無論同時或不同時給藥均能有效地控制24 h、日間和夜間血壓，而同時一次給藥患者的依從性會更好，還能減少深杓型血壓的發(fā)生。

左旋氨氯地平；替米沙坦；氫氯噻嗪；杓型高血壓；時間治療學(xué)

高血壓是最常見的慢性疾病，也是心腦血管病最主要的危險因素。近20年來，我國高血壓的檢出、治療和控制都取得顯著的進(jìn)步，但高血壓患病率仍居高不下，按2006年人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，估算我國約有2億高血壓患者[1]。隨著動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitor，ABPM） 的臨床應(yīng)用，對于了解血壓及晝夜節(jié)律情況、診斷原發(fā)性高血壓、評價降壓治療效果、預(yù)測靶器官損害及判斷臨床預(yù)后有了更客觀的依據(jù)[2]。按照ABPM曲線可分為杓型、非杓型及深杓型等各種類型的血壓情況[3,4]。在臨床上常用的降壓藥物也各有特點。左旋氨氯地平是一種長效CCB，口服吸收緩慢，谷峰比值較好[5]。該藥物長效性及其在發(fā)揮降壓療效和降低夜間血壓方面是有效、平穩(wěn)的[6]。臨床試驗證明，噻嗪類利尿劑可有效降低原發(fā)性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，并可降低因高血壓引起的病死率和致殘率，是安全有效且價廉的抗高血壓藥[7]。替米沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）受體拮抗劑（ARB），半衰期長，口服吸收好，生物利用度高，具有緩和持久的降壓效果，且起效平穩(wěn)[8]。對于不同類型的高血壓應(yīng)選擇何種治療方法是大家共同關(guān)注的課題。本研究旨在探討小劑量左旋氨氯地平、替米沙坦及氫氯噻嗪同時與不同時給藥對杓型高血壓的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2011年5月至2013年10月門診及住院高血壓患者272例，均符合“中國高血壓防治指南2010”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即診室血壓SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）DBP≥90 mm Hg；動態(tài)血壓 24 h≥130/80 mm Hg，白天≥135/85 mm Hg，夜間≥120/70 mm Hg[1]。Ⅰ組和Ⅱ組入組前曾服用藥物包括：ACEI 42例（31.11%）和 45例（32.85%），ARB 28例（20.74%）和26例（18.98%），CCB 48例（35.56%）和45例（32.88%），利尿劑 13例（9.63%）和 11例（8.03%），β受體阻滯劑21例（15.56%）和23例（16.79%），復(fù)方制劑31例（22.96%）和28例（20.44%）。停藥1～2周進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。入選標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓＜180 mm Hg，舒張壓 91～109 mmHg，年齡＞45 歲的杓型高血壓患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非杓型血壓、深杓型血壓及清晨高血壓患者；繼發(fā)性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病、左室肥厚及腦、腎、肺疾患，無血脂紊亂、糖尿病及甲狀腺疾病。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2013-1-005），參加患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療 將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的272例患者隨機(jī)分為2組：不同時給藥組（Ⅰ組）晨服替米沙坦40 mg和氫氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；同時服藥組（Ⅱ組）上述三種藥物均晨服，各藥量同Ⅰ組。清晨服藥時間為7：00-10：00，晚上服藥時間為19：00-22：00。治療8周后再次進(jìn)行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。

1.2.2 診室血壓的測量 使用上海醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的XJ11D型臺式血壓計。測血壓前，受試者取坐位平靜休息5 min，裸露上臂與心臟處在同一水平，將袖帶緊貼縛在被測者的上臂，袖帶的下緣位于肘彎上2.5 cm，將聽診器探頭置于肱動脈搏動處?？焖俪錃庵翗飫用}搏動消失再升高30 mm Hg，然后以恒定的速率（2～6 mm Hg/s）緩慢放氣。放氣過程中聽到柯氏音第Ⅰ時相水銀柱凸面的垂直高度讀數(shù)為收縮壓，第Ⅴ時相讀數(shù)為舒張壓。首次就診者測量左、右上臂血壓，以高讀數(shù)一側(cè)血壓為該患者的血壓。

1.2.3 動態(tài)血壓測量 采用美國航空實驗室的90217型（spacelabs，Inc）無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行24 h動態(tài)血壓測量。袖帶束縛于受試者左上臂，患者休息15～30 min后啟動第1次血壓測定，進(jìn)行晝（06：00-22：00）夜（22：00-06：00）24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測，每30 min自動測量1次，同時保持日常工作和活動。全天有效血壓讀數(shù)＞85%，每小時夜間有效讀數(shù)無缺漏。排除不符合上述判讀血壓時間及讀數(shù)者。

1.2.4 動態(tài)血壓類型的確定[1]夜間血壓下降百分率=（白天平均值－夜間平均值）/白天平均值×100%。10%～20%為杓型，＜10%為非杓型，＞20%為深杓型。收縮壓與舒張壓不一致時，以收縮壓為準(zhǔn)。

1.2.5 實驗室檢測 使用日立7600 100型全自動生化分析儀，采用上海申能德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供的試劑盒。操作按試劑說明書嚴(yán)格進(jìn)行，隨批質(zhì)控。由專業(yè)檢驗師進(jìn)行操作。生化指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖。

1.2.6 藥品 左旋氨氯地平：施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)（吉林）有限公司生產(chǎn)，批號：H19991083。替米沙坦：浙江金立源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：H20041252。氫氯噻嗪：山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20058629。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 由SPSS 10.0軟件處理。計量資料用±s表示，組間比較用配對t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、診室收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前、后血壓 治療8周后，Ⅰ組和Ⅱ組的24 h收縮壓/舒張壓較治療前明顯降低（P＜0.01），兩組間降低幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅰ組和Ⅱ組夜間收縮壓/舒張壓分別降低（17.86±4.18）mm Hg/（12.58±3.46）mm Hg 和 （16.28±4.14）mm Hg/（10.66±3.12）mm Hg，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），兩組間降低幅度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Ⅰ組治療后收縮壓晝夜差值高于治療前［（21.10±4.88）mm Hg比（17.32±4.26）mm Hg，P＜0.05］，Ⅱ組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［（18.04±4.26）mm Hg 比 （17.72±4.42）mm Hg］，Ⅰ組收縮壓晝夜差值高于Ⅱ組（P＜0.05）。見表2。

3 討論

治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心腦血管并發(fā)癥發(fā)生和死亡的總體危險，而降壓達(dá)標(biāo)是實現(xiàn)這一目的的重要手段[9]。自20世紀(jì)50年代以來，在世界范圍內(nèi)進(jìn)行了數(shù)十個以高血壓患者為研究對象的臨床試驗，主要研究積極降壓治療與安慰劑或不治療的對比，結(jié)果顯示，通過降低血壓可以顯著降低各種類型的高血壓患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險[1]。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了各種不同藥物之間對比的臨床試驗，結(jié)果表明，降低血壓是這些降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因[10]。

之后的研究多采用聯(lián)合藥物與單藥治療的對比試驗。非洛地平降低并發(fā)癥研究（FEVER）[11]顯示，氫氯噻嗪+非洛地平與單用氫氯噻嗪相比，盡管加用非洛地平組血壓只進(jìn)一步降低了4/2 mm Hg，但致死與非致死性腦卒中的發(fā)生降低了27%。進(jìn)一步進(jìn)行FEVER試驗后分析發(fā)現(xiàn)，治療后平均血壓水平低于120/70 mm Hg時，腦卒中、心臟事件和總死亡率危險最低[12]。正在進(jìn)行的我國高血壓綜合防治研究（CHIEF）階段報告表明，初始用小劑量氨氯地平與替米沙坦或復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療，可明顯降低高血壓患者的血壓水平，高血壓控制率可達(dá)80%左右，提示以鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是我國高血壓患者的優(yōu)化降壓方案之一[13,14]。

表1 兩組患者的基線資料（±s）

表1 兩組患者的基線資料（±s）

組別 年齡（歲）空腹血糖（mmol/L）Ⅰ組 52.48±6.81 26.34±3.12 156.48±14.46 96.86±8.24 4.38±0.72 1.35±1.16 1.41±0.32 2.94±0.52 4.96±1.22Ⅱ組 52.63±6.88 26.28±3.20 155.82±13.82 97.18±8.34 4.43±0.68 1.37±1.12 1.42±0.30 2.93±0.56 5.04±1.19例數(shù) 男/女BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）135 89/46 137 90/47

表2 兩組治療前、后血壓（±s，mm Hg）

表2 兩組治療前、后血壓（±s，mm Hg）

注：24 h ASBP:全天平均收縮壓；24 h ADBP：全天平均舒張壓；dSBP：白晝平均收縮壓；dDBP：白晝平均舒張壓nSBP：夜間平均收縮壓；nDBP：夜間平均舒張壓；△SBP：收縮壓晝夜差值。與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與Ⅱ組治療后比較，cP＜0.05

組別 時段 24 h ASBP 24 h ADBP dSBP dDBP nSBP nDBP △SBPⅠ組 治療前 144.36±15.86 92.34±7.86 151.60±15.28 94.68±7.48 134.28±13.36 82.76±6.84 17.32±4.26治療后 128.64±12.76a82.46±7.18a137.52±13.42a84.06±7.24a116.42±12.14a70.18±6.28a21.10±4.88bcⅡ組 治療前 143.68±15.58 92.52±7.64 152.18±15.42 94.42±7.62 134.46±13.58 82.48±6.72 17.72±4.42治療后 127.54±13.06a81.92±7.28a136.22±13.44a83.18±7.54a118.18±12.18a71.82±6.86a18.04±4.26

近年來，國內(nèi)學(xué)者也在不斷探索各種聯(lián)合治療方案或復(fù)方制劑。朱鼎良等[15]認(rèn)為，奧美沙坦酯/氫氯噻嗪復(fù)方片劑的降壓作用和降壓有效率明顯優(yōu)于奧美沙坦酯單藥治療，且具有良好的安全性。替米沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平與苯磺酸氨氯地平相比，不僅能有效控制血壓，而且還能逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左室肥厚[16]。

除此之外，高血壓的時間治療學(xué)已備受國內(nèi)外學(xué)者的重視，它是根據(jù)血壓晝夜形態(tài)采取合理的時間進(jìn)行藥物治療[6]。國內(nèi)學(xué)者根據(jù)各種藥物的特性，針對不同類型的高血壓，采取不同時間給藥，均取得了良好效果[6,17,18]。

左旋氨氯地平是一種長效鈣拮抗劑，口服吸收緩慢，谷峰比值較好[6]。該藥物長效性及其在發(fā)揮降壓療效及降低夜間血壓方面是有效、平穩(wěn)的[5]，符合中國高血壓防治指南推薦的降壓藥物。

臨床試驗證明，噻嗪類利尿劑可有效地降低原發(fā)性高血壓患者的收縮壓和舒張壓，并可降低因高血壓引起的病死率和致殘率[7]。小劑量氫氯噻嗪單用或與其他降壓藥聯(lián)用可有效地降低血壓。該藥可謂是安全、有效且價廉的抗高血壓藥[8]。

替米沙坦是非肽類血管緊張素受體拮抗劑，能選擇性競爭性與血管緊張素受體結(jié)合而阻斷其作用，從而發(fā)揮降壓效應(yīng)。該藥半衰期長，具有緩和持久的降壓效果，起效平穩(wěn)，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影響，長期應(yīng)用可升高血鉀[9,10]。

臨床使用ABPM能夠準(zhǔn)確了解高血壓患者的血壓變化規(guī)律，有利于制訂個體化的治療方案，是指導(dǎo)降壓治療和評價療效的有力工具[19]。除此之外，24 h動態(tài)脈壓是預(yù)測冠脈病變程度的指標(biāo)，并優(yōu)于肱動脈脈壓[20]。

指南[1]在三聯(lián)治療方案中認(rèn)為，二氫吡啶類CCB＋ACEI（或ARB）＋噻嗪類利尿劑組成的聯(lián)合方案最為常用，且指出應(yīng)遵循小劑量、長效、聯(lián)合及個體化原則。本研究即按照指南的要求，采用小劑量左旋氨氯地平、替米沙坦和氫氯噻嗪同時與不同時給藥的方法，觀察杓型血壓的療效。結(jié)果顯示，三種藥物無論同時還是不同時給藥均能有效控制24 h、日間及夜間血壓，而不同時給藥組晝夜差值更明顯。由此認(rèn)為，對于杓型高血壓患者，早晨同時一次性給藥能有效降壓，并可提高患者服藥的依從性，還能減少深杓型血壓的發(fā)生。

目前，本課題組對不同類型高血壓探索其時間藥物學(xué)的治療方法，對今后高血壓防治可能會起到拋磚引玉的作用，值得大家進(jìn)一步探討和研究。

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Efficacy of low doses of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently or not on the dipper hypertension

YING Jun-qi， CHEN Li-man， LOU Man， et al.Department of Geriatrics， Harrison International Peace Hospital of Hebei Medicol University， Hengshui 053000， China

YING Jun-qi， E-mail：yingjunqi01@sina.com

Objective To investigate the efficacy of low doses of Levo-amlodipine， Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently with or not on the dipper hypertension.Methods Choose 272 patients（179 males and 93 females） of our hospital outpatient and inpatient with dipper hypertension of systolic blood pressure（SBP）＜180 mm Hg， diastolic blood pressure（DBP）91-109 mm Hg， whose age＞45 years， and those patients were randomly divided into two groups： Ⅰgroup（without simultaneous administration group，n=135） taking Telmisartan 40 mg and Hydrochlorothiazide 10 mg orally in morning， and oral Levo-amlodipine 2.5 mg evening；Ⅱgroup（simultaneous administration group，n=137） three drugs were taken in morning.Ambulatory blood pressure monitoring was given for all patients before treatment and after 8 weeks of treatment.Results After 8 weeks oftreatment， SBP/DBP ［（144.36±15.86）mm Hg/（92.34±7.86）mm Hg vs （128.64±12.76）mm Hg/（82.46±7.18）mm Hg， P＜0.01］ and［（143.68±15.58）mm Hg/（92.52±7.64）mm Hg vs（127.54±13.06）mm Hg/（81.92±7.28）mm Hg， P＜0.01］ were significantly lower than before treatment（P＜0.01） in Ⅰ group and Ⅱ 24 h respectively；the reduce of magnitude between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.Nighttime SBP/DBP before and after treatment were［（134.28±13.36）mm Hg/（82.76±6.84）mm Hg vs（116.42±12.14）mm Hg/（70.18±6.28）mm Hg， P＜0.01］ and ［（134.46±13.58）mm Hg/（82.48±6.72）mm Hg vs（118.18±12.18）mm Hg/（71.82±6.86）mm Hg， P＜0.01］ was lower than before treatment （all P＜0.01） in group Ⅰ， but was no significant difference in group Ⅱ（P＞0.05）.The difference between day and night were（21.10±4.88）mm Hg and（17.32±4.26）mm Hg in group Ⅰ， was statistically significant（P＜0.05）， no significant difference in Ⅱgroup（P＞0.05）.There were significantly difference in decreasing of BP after treatment between the two groups ［（21.10±4.88）mm Hg vs（18.04±4.2）mm Hg， P＜0.05］.Conclusion For dipper hypertensive patients， low dose of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered either simultaneously or not at the same time can effectively control blood pressure of 24 h， daytime and nighttime blood pressure， while at the same time administering the patient compliance will be better，and also reduce the incidence of deep-dipper blood pressure.

Levo-amlodipine；Telmisartan；Hydrochlorochiazide；Dipper hypertension；Time therapeutics

河北省科技支撐計劃項目（項目編號：13277761D）；河北省衡水市科技與研究發(fā)展項目（項目編號：12004A）

053000 河北省衡水市，河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院老年病一科

英俊岐，E-mail：yingjunqi01@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.003

R544.1

A

1672-5301（2014）09-0776－05

2014-06-19）