陳路鋒，蘇洪英，徐 克，邵海波，梁松年，劉 靜

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科遼寧省影像診斷與介入治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室遼寧省肝癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，沈陽 110001

·論 著·

索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的療效和安全性

陳路鋒，蘇洪英，徐 克，邵海波，梁松年，劉 靜

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科遼寧省影像診斷與介入治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室遼寧省肝癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，沈陽 110001

目的評估索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) (TACE)治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法回顧性分析在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科行索拉非尼系統(tǒng)治療并聯(lián)合TACE治療的10例不可切除肝癌患者的臨床資料，按照修訂的實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，采用Kaplan-Meier法分析患者生存情況，采用美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3．0版評價(jià)安全性。結(jié)果10例患者中，2例為完全緩解，3例為部分緩解，3例為疾病穩(wěn)定，2例為疾病進(jìn)展，中位總生存期為29．5個(gè)月。有9例出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，均為3級(jí)或以下級(jí)別，最常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng) (7/10)和腹瀉 (6/10)。結(jié)論索拉非尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌是一種安全、有效的治療方法。

肝細(xì)胞癌;索拉非尼;化學(xué)栓塞;治療結(jié)果;存活率

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：33-36

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，為我國第2位腫瘤相關(guān)死亡原因［1］。肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)病例在發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)目前已成為中晚期肝癌最主要的姑息性局部治療手段。然而，反復(fù)多次的TACE治療可以加重肝臟損害，并且由于一般不能造成腫瘤組織徹底壞死，反而誘發(fā)局部缺血、缺氧環(huán)境，導(dǎo)致殘余腫瘤組織中缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長因子等表達(dá)增加［2］，最終引起腫瘤復(fù)發(fā)，因此TACE治療的遠(yuǎn)期療效并不理想。索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的雙重作用。SHARP［3］和 ORIENTAL［4］兩項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究表明，索拉非尼可以延長晚期肝癌患者的中位生存期，使索拉非尼成為第1個(gè)可以延長晚期肝癌患者生存期的系統(tǒng)性治療藥物，因此如何綜合應(yīng)用不同的方法治療肝癌成為目前研究的熱點(diǎn)。本研究回顧性分析了中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院采用索拉非尼聯(lián)合TACE治療的10例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，探討了聯(lián)合治療的療效和安全性。

資料和方法

資料來源 2009年9月21日至2012年7月25日在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科行索拉非尼系統(tǒng)治療并聯(lián)合TACE治療的不可切除肝癌患者10例，其中，男9例，女1例，中位年齡54．5歲(29～84歲);基礎(chǔ)病因?yàn)橐倚透窝撞《?(hepatitis B virus，HBV)感染者7例，丙型肝炎病毒 (hepatitis B virus，HCV)感染者2例，不明者1例;根據(jù)巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn) (Barcelona Clinic Liver Cancer stage，BCLC)，A期3例，B期4例，C期3例;4例既往曾行外科手術(shù)治療。肝內(nèi)腫瘤中位數(shù)：2個(gè);腫瘤中位最大徑5．9 cm;有門靜脈侵犯者11例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者3例;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者4例;有腹水者3例;肝功Child-pugh分級(jí)A級(jí)9例，B級(jí)1例;美國東部腫瘤協(xié)作組活動(dòng)狀態(tài)評分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)0分4例，1分4例，2分2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診或根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì) (European Association for the Study of the Liver，EASL) 標(biāo)準(zhǔn)［5］臨床診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌; (2)肝功能Chil-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí); (3)ECOG PS評分為0～2分;(4)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;(5)肝內(nèi)存在至少1個(gè)可由CT或MRI評估的病灶; (6)不適合外科手術(shù)治療。

索拉非尼治療方法索拉非尼 (多吉美，德國拜耳醫(yī)藥保健集團(tuán))400 mg每日2次口服，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3．0 版 (the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE Version 3．0)3～4級(jí)］則減量為200 mg每日2次口服或停藥，待不良反應(yīng)減輕后恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)劑量。治療時(shí)間為直至患者死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)在減量或停藥后不能恢復(fù)者。治療期間腫瘤評價(jià)為疾病進(jìn)展時(shí)，繼續(xù)服用索拉非尼。

TACE治療方法在索拉非尼治療開始后10 d左右進(jìn)行聯(lián)合TACE治療，TACE術(shù)后3 d內(nèi)暫停索拉非尼治療，而后繼續(xù)。TACE治療方法為常規(guī)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，選擇性或者超選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}后，經(jīng)導(dǎo)管注入1000 mg 5-氟尿嘧啶、20 mg表阿霉素、10 mg絲裂霉素及適量超液化碘油的混合物，碘化油根據(jù)腫瘤大小及腫瘤染色情況確定用量多少 (0．5～20 ml)。重復(fù)TACE治療的時(shí)間間隔視影像學(xué)復(fù)查而定，當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有強(qiáng)化的殘存病灶或新發(fā)病灶時(shí)，再次給予TACE治療。

療效評價(jià) 入組后每4周行增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查及血清甲胎蛋白 (alpha fetoprotein，AFP)水平檢測，3個(gè)月后改為每8周進(jìn)行檢查。根據(jù)修訂的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST)進(jìn)行療效評價(jià)，分為完全緩解 (complete response，CR)、部分緩解 (partial response，PR)、疾病穩(wěn)定 (stable disease，SD)和疾病進(jìn)展 (progressive disease，PD)?？偵嫫?(overall survival，OS)為入組開始直至患者死亡或末次隨訪時(shí)間?；颊呱鏁r(shí)間隨訪至2013年11月25日。不良反應(yīng)評價(jià)按照NCI-CTCAE 3．0版［6］進(jìn)行評價(jià)，分為0～5級(jí)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件，生存期分析及生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法。

結(jié) 果

療效 10例患者中，2例因嚴(yán)重腹瀉而調(diào)整索拉非尼劑量減半，1～3周后均恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)劑量。行聯(lián)合TACE的中位次數(shù)為1次 (1～6次)。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，2例為CR，3例為PR，3例為SD，2例PD。至隨訪截止日，死亡5例，中位總生存期(median overall survival，mOS)為 29．5 個(gè)月 (3．7 ～46．8 個(gè)月)(圖1)。

不良反應(yīng) 10例患者中，僅1例未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng);9例出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，均為3級(jí)或以下級(jí)別，包括手足皮膚反應(yīng) (hand-foot skin reaction，HFSR)7例，腹瀉6例，高血壓2例，脫發(fā)2例，皮疹2例，乏力1例，腹痛1例。出現(xiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)是HFSR和腹瀉，分別為3例和2例。

圖1 索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者的生存曲線Fig 1 Survival time of the 10 patients with primary hepatocellular carcinoma treated by combination of sorafenib and transarterial chemoembolization

討 論

我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率與病死率均居世界首位，已成為嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。肝癌起病隱匿，早期大多無明顯臨床癥狀，因此發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，已失去外科手術(shù)治療機(jī)會(huì)。目前中晚期肝癌的主要治療方法為TACE介入治療和索拉非尼藥物治療，但二者對生存期的延長幅度均有限。

TACE是BCLC B期原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其很難使腫瘤組織徹底壞死，栓塞后殘留腫瘤組織處于缺血、缺氧的微環(huán)境，可以通過表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子等，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子等表達(dá)增高，繼而促進(jìn)腫瘤血管新生，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)［7-8］。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，是第1個(gè)被證明可以延長晚期原發(fā)性肝癌生存期的系統(tǒng)性治療藥物，為BCLC C期原發(fā)性肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。索拉非尼是Raf激酶和受體酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成的雙重作用［9］。兩項(xiàng)全球多中心三期隨機(jī)對照研究顯示，索拉非尼可以延長晚期原發(fā)性肝癌患者中位生存期，然而其抗肝癌的療效大多為SD，很少能使腫瘤明顯縮小或消失，與對照組相比生存期僅延長2．9個(gè)月［3］和2．3個(gè)月［4］。由于 TACE 雖可以使腫瘤壞死縮小，但又主要通過腫瘤血管新生發(fā)生復(fù)發(fā)和進(jìn)展，而索拉非尼是一種有效的抗血管生成藥物，但卻很少能使腫瘤縮小，理論上二者應(yīng)該具有互補(bǔ)的抗腫瘤作用，因此將二者聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性肝癌是臨床研究的熱點(diǎn)。

本研究10例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有2例患者因嚴(yán)重腹瀉而減少索拉非尼劑量，且之后均恢復(fù)正常劑量;有9例出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，總體發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道接近［10］，均為3級(jí)或以下級(jí)別，最常見的為手足皮膚反應(yīng)和腹瀉，沒有出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)。聯(lián)合TACE沒有增加索拉非尼治療的不良反應(yīng)發(fā)生，說明索拉非尼聯(lián)合TACE治療是安全可行的。本研究近期療效結(jié)果顯示，10例患者中，2例為CR，3例為PR，3例為SD，2例為PD。而SHARP研究［3］和ORIENTAL研究［4］均無CR，PR僅分別為2%和3%，遠(yuǎn)低于本組病例中的CR和PR比例，推測這可能主要得益于聯(lián)合TACE。本組患者的中位總生存期為29．5個(gè)月，明顯優(yōu)于SHARP研究中索拉非尼單獨(dú)治療的10．7個(gè)月。聯(lián)合治療方面，國內(nèi)崔瀚之等［11］報(bào)道索拉非尼聯(lián)合TACE治療BCLC C期肝癌的中位生存期為20個(gè)月，本組資料略優(yōu)于該數(shù)據(jù)，這可能是由于本組病例的腫瘤整體分期情況更早。

綜上，本研究結(jié)果顯示，索拉非尼聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌是一種安全、有效的治療方法，可能會(huì)成為不可切除肝癌的一種新的治療模式。本研究的局限性在于樣本量小，沒有設(shè)置對照，因此進(jìn)一步證實(shí)有待大樣本的隨機(jī)對照研究。

［1］赫捷，陳萬青．國家癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預(yù)防與控制局：中國癌癥登記年報(bào)2012［M］．北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012：30．

［2］Wang B，Xu H，Gao ZQ，et al．Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoem-bolization ［J］．Acta Radiol，2008，49(5)：523-529．

［3］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al．Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma ［J］．N Engl J Med，2008，359(4)：378-390．

［4］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al．Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phaseⅢrandomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］．Lancet Oncol，2009，10(1)：25-34．

［5］European Association For The Study Of The Liver，European Organisation For Research And Treatment Of Cancer．EASLEORTC clinical practice guidelines：management of hepatocellular carcinoma ［J］．J Hepatol，2012，56(4)：908-943．

［6］Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al．CTCAE v3．0：development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment［J］．Semin Radiat Oncol，2003，13(3)：176-181．

［7］Liang B，Zheng CS，F(xiàn)eng GS，et al．Correlation of hypoxiainducible factor 1alpha with angiogenesis in liver tumors after transcatheter arterial embolization in an animal model［J］．Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33(4)：806-812．

［8］倪嘉延，黃康華，許林鋒．TACE治療原發(fā)性肝癌后HIF-1α表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］．國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2012，35(4)：349-352．

［9］Gauthier A，Ho M．Role of sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma：An update ［J］．Hepatol Res，2013，43(2)：147-154．

［10］Zhao Y，Wang WJ，Guan S，et al．Sorafenib combined with transarterial chemoembolization for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma：a large-scale multicenter study of 222 patients［J］．Ann Oncol，2013，24(7)：1786-1792．

［11］ 崔瀚之，戴廣海，石燕，等．索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］．軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33(4)：319-321，324．

Efficacy and Safety of Combination of Sorafenib and Transarterial Chemoembolization in Treating Primary Hepatocellular Carcinoma

CHEN Lu-feng，SU Hong-ying，XU Ke，SHAO Hai-bo，LIANG Song-nian，LIU Jing

Translational Medicine Research Center on Liver Cancer of Liaoning Province，Key Laboratory of Medical Imaging and Interventional Therapy，Department of Radiology，the First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China

XU Ke Tel：024-83282730，F(xiàn)ax：024-83282629，E-mail：kexu@vip．sina．com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of the combination of sorafenib and transarterial chemoembolization(TACE)in the treatment of primary hepatocellular carcinoma(HCC)．MethodsThe clinical data of 10 patients with unresectable HCC treated by sorafenib combined with TACE in the Department of Radiology，the First Hospital of China Medical University were retrospectively analyzed．The efficacy was evaluated according to the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors assessment．Survival was analyzed by Kaplan-Meier method．Safety was evaluated according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 3．0．ResultsAmong the 10 patients，2 achieved complete response，3 achieved partial response，3 achieved stable disease，and 2 experienced progressive disease．The median overall survival of the cohort was 29．5 months．Different degree of adverse drug reactions(ADRs)occurred in 9 patients but all were at grade 3 or lower．The most common ADRs were hand-foot skin reaction(7/10)and diarrhea(6/10)．Conclusion The combination of sorafenib and TACE is an effective and safe treatment for HCC．

hepatocellular carcinoma;sorafenib;chemoembolization;treatment outcome;survival rate

徐 克 電話：024-83282730，傳真：024-83282629，電子郵件：kexu@vip．sina．com

R459．9

A

1000-503X(2014)01-0033-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．006

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃 (863計(jì)劃)(2012AA022701)和遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目 (2013225585)Supported by the National High Technology Research and Development Program(863 Program)of China(2012AA022701)and the Science and Technology Project of Liaoning Province(2013225585)

2013-12-11)