蘆俊峰，程 功

(1．西安北車醫(yī)院，陜西 西安710086;2．陜西省人民醫(yī)院，陜西西安710068)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高的心肌梗死和ST段抬高的心肌梗死。近些年來(lái)由于各種因素的影響，ACS的發(fā)病率明顯提高，患病年齡也呈年輕化趨勢(shì)［1］。在治療中，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是主要的方法之一，但支架內(nèi)血栓形成和再狹窄卻制約了PCI的進(jìn)一步發(fā)展，主要原因在于活化的血小板會(huì)聚集、黏附在損傷的血管壁［2］。有研究表明抗血小板治療可以有效減少ACS患者發(fā)生缺血事件達(dá)25%，聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷可以預(yù)防PCI術(shù)后亞急性支架由血栓形成和減少非ST段抬高心肌梗死的發(fā)生［3－4］。然而冠心病患者人群中存在血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性不同［5］。本研究觀察了不同劑量氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)后伴有血小板反應(yīng)不全的ACS患者療效的影響，探討最佳劑量的應(yīng)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2009年10月—2013年1月收治的ACS患者80例，均符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)和血小板反應(yīng)不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)(治療前血小板聚集率減去治療后血小板聚集率＜10%為無(wú)反應(yīng)者);計(jì)劃早期接受PCI治療及應(yīng)用負(fù)荷劑量氯吡格雷治療;無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥與精神疾病;患者知情同意。根據(jù)入院順序分為2組:治療組40例，男21例，女19例;年齡(56．63±4．25)歲;疾病類型:不穩(wěn)定型心絞痛25例，非ST段抬高的心肌梗死10例，ST段抬高的心肌梗死5例，合并糖尿病8例，高血壓20例，其他3例，有既往病史12例。對(duì)照組40例，男20例，女20例;年齡(57．62 ±5．12)歲;疾病類型:不穩(wěn)定型心絞痛24例，非ST段抬高的心肌梗死12例，ST段抬高的心肌梗死4例，合并糖尿病9例，高血壓21例，其他4例，有既往病史11例。2組患者年齡、性別、疾病類型、合并疾病與既往病史對(duì)比均無(wú)顯著性差異(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者給予常規(guī)PCI，采用股動(dòng)脈穿刺路徑，Seldingers穿刺技術(shù)，注入普通肝素3 000 IU。造影顯示全部病變情況后，給予支架置入，所有操作均由同小組成員完成，根據(jù)病變決定直接置入支架或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)后置入支架并盡可能完全重建血運(yùn)。對(duì)照組:術(shù)前給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷300 mg，術(shù)后75 mg/d，同時(shí)給予硝酸酯類、低分子肝素、阿司匹林、β受體阻滯劑、ACEI、鈣離子拮抗劑等治療。治療組:術(shù)前給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷600 mg，術(shù)后150 mg/d，余同對(duì)照組。2組維持量氯吡格雷在術(shù)后連續(xù)用30 d。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者在服用氯吡格雷前及術(shù)后第1天、第7天靜脈采血檢測(cè)血小板聚集率，采用LBY－NJ4血小板聚集儀(北京普利生儀器有限公司生產(chǎn))進(jìn)行測(cè)定，采用比濁法。所有患者在術(shù)后30 d進(jìn)行隨訪，主要觀察心臟主要不良事件發(fā)生情況，包括死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、出血情況等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療后臨床癥狀消失，術(shù)后靶血管殘余狹窄≤10%;有效:治療后臨床癥狀基本改善，術(shù)后靶血管殘余狹窄≤20%;無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 12．0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)比采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)與方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)、雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血小板聚集率比較 2組用藥后血小板聚集率都有明顯下降(P均＜0．05);在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)，組內(nèi)與組間對(duì)比均有顯著性差異(P均＜0．05)。見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效 治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0．05)，見(jiàn)表2。

表1 2組不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較(ˉx±s，%)

表2 2組療效比較 例

2.3 隨訪觀察 所有患者術(shù)后隨訪30 d，均無(wú)死亡情況發(fā)生，但治療組的心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建和出血等總體并發(fā)癥發(fā)生率(5%)明顯低于對(duì)照組(15%)(P＜0．05)，見(jiàn)表3。

表3 2組隨訪心臟主要不良事件發(fā)生情況 例

3 討 論

ACS的病理生理機(jī)制在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮受損，使得血小板聚集性增強(qiáng)，迅速形成血小板性血栓及纖維素性血栓，從而引起疾病的發(fā)生［6］。正常狀態(tài)下，血小板既不會(huì)黏附于血管內(nèi)皮也不會(huì)被激活，然而暴露于血流中的受損內(nèi)皮或破裂的斑塊卻能誘導(dǎo)血小板的黏附、活化和聚集［7］。ACS患者血液多處于高凝狀態(tài)，PCI治療過(guò)程中易產(chǎn)生微血栓，導(dǎo)致栓塞性前向血流減慢。而血小板的儲(chǔ)存顆粒中含有大量ADP，ADP對(duì)血小板聚集作用通過(guò)細(xì)胞膜表面特殊受體實(shí)現(xiàn)，ADP可引起血小板聚集［8］。因此血小板聚集功能的檢測(cè)和應(yīng)用，可為ACS的發(fā)病和發(fā)生機(jī)制研究提供有效的資料?？寡“逯委熆梢杂行p少血栓形成疾病患者不良血管事件的發(fā)生。

本研究入選的患者均是血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)不全者，這部分患者大多伴有各種危險(xiǎn)因素，尤其糖尿病、高血壓、既往病史等是易致血栓形成的危險(xiǎn)因素，有著更高的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成傾向及PCI術(shù)后血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)。

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性并不可逆的與ADP受體P2Y12結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(AC)的抑制作用，進(jìn)而抑制血小板聚集［9］。已有大量臨床試驗(yàn)證據(jù)表明氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合雙重抗血小板治療較單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林預(yù)防冠心病血栓事件的作用效果明顯，但是尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)［10－11］。Bhatt等［12］研究顯示常規(guī)負(fù)荷劑量的氯吡格雷300 mg預(yù)治療并不能充分抑制血小板活性，600 mg負(fù)荷量可進(jìn)一步降低PCI圍術(shù)期不良事件發(fā)生率。Angiolillo等［13］報(bào)道氯吡格雷600 mg對(duì)PCI手術(shù)有保護(hù)作用，從而為介入治療前高劑量抗血小板制劑預(yù)防心臟不良事件提供了科學(xué)依據(jù)。本研究顯示，2組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較均有顯著性差異，且治療組的有效率高于對(duì)照組。術(shù)后隨訪30 d，治療組總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示高劑量氯吡格雷可以更加有效地抑制血小板聚集，提高治療有效率，并且改善隨訪的預(yù)后，更適合于對(duì)血小板反應(yīng)不全的ACS患者。

［1］ Shervin E，Sanjay K，Sameer A，et al．Role of clopidogrel in managing atherothrombotic cardiovascular disease［J］．Ann Intern Med，2007，146(2):434 －441

［2］ Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al．Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individual［J］．J Am Coll Cardiol，2005，45(2):246 －251

［3］ Mobley JE，Bresee SJ，Worthan DC，et al．Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization［J］．Am JCardiol，2004，93(4):456 －468

［4］ 張永珍，高煒．氯吡格雷抵抗的機(jī)制和對(duì)策［J］．中華內(nèi)科雜志，2006，45(3):250 －251

［5］ Wheeler GL，Braden GA，B ray PF，et al．Reduced inhibition by abciximab in plateletswith the PLA2 polymorphism［J］．Am Heart J，2002，143(1):76 －82

［6］ 廖明芳，景在平，丁茹．動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展［J］．國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2006，26(2):106－109

［7］ Yip HK，Chang LT，Sun CK，et al．Impact of clopidogrel on suppression of circulating levels of soluble CD40 ligand in patients with unstable angina undergoing coronary stenting［J］．Am J Cardiol，2006，97(2):192 －194

［8］ DiCasteInuovo A，de Gaetano G，Benedetta DonatiM，et al．Platelet glycoprotein IIb/IIIa polymorphism and coronary artery disease:implications for clinical practice［J］．AmJ harmacogenomics，2005，5(2):93－99

［9］ 鄭捷，韓戰(zhàn)營(yíng)，邱春光．不同維持劑量氯吡格雷對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的ACS患者有效性及安全性對(duì)比研究［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2012，3(11):99 －101

［10］Greenbaum A，Ohman E，Gibson C，et al．Preliminary experience with intravenous P2Y12 platelet receptor inhibition as an adjunct to reduced dose alteplaseduring acute myocardial infarction:Results of the safety，tolerability and Effect on patency in acute myocardial Infarction(STEP AMI)angiographictrial［J］．American Heart Joumal，2007，154(4):702

［11］Harrington RA，Stone GW，McNulty S，at al．Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI［J］．N Engl J Med，2009，361(2):2318－2329

［12］Bhatt DL，Lincoff AM，Gibson CM，et al．Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI［J］．N Engl J Med，2009，361(24):2330－2341

［13］Angiolillo D，Bhatt D，Gurbel E，et al．Advances in antiplatelet therapy:agents in clinical development［J］．1nhe American Journal of Cardiology，2009，103(3):40 －41