王瑤芬

湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100

乙型肝炎肝硬化失代償期患者均存在不同程度的HBV復(fù)制，病情進(jìn)展快，目前認(rèn)為抗HBV治療是阻止病情發(fā)展的最重要的治療措施[1]。2009年《歐洲協(xié)會(huì)肝病臨床實(shí)踐指南》指出乙型肝炎肝硬化失代償期患者應(yīng)盡早地進(jìn)行核苷類似物抗病毒治療[2]。本文旨在對(duì)恩替卡韋、拉米夫定及阿德福韋酯等三種常用核苷類似物治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床治療提供相關(guān)的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、MEDLINE、EBSCO、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普等，并追查了所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索年限均從建庫(kù)到2013年3月。檢索詞包括:恩替卡韋、乙型肝炎肝硬化失代償期、乙型肝炎失代償期肝硬化、失代償期乙型肝炎肝硬化、enticavir、decompensated cirrhosis、decompensated liver cirrhosis、decompensated liver disease、decompensated HBV等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):① 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論是否采用盲法;②受試者HBV DNA＞1×103copies/ml，肝功能處于失代償期，Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)或C級(jí)，治療前未使用過核苷(酸)類抗病毒藥物，排除其他病因?qū)е碌母斡不蛑丿B其他肝炎病毒(甲、丙、丁、戊型肝炎、EBV、CMV等)感染;排除合并肝腎綜合征或肝癌;③干預(yù)措施為單用恩替卡韋與拉米夫定或阿德福韋酯的比較。排除標(biāo)準(zhǔn):①描述性研究;②樣本資料沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或樣本資料交代不清;③文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析中無法轉(zhuǎn)換。

1.3 療效判定指標(biāo) 本研究以HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率為主要指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)改良后的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，主要按隨機(jī)分組情況、是否實(shí)施盲法、是否進(jìn)行分配隱藏、是否描述脫落或失訪人數(shù)及原因來進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。資料提取包括研究的基本情況、樣本量、治療措施、劑量、療程、隨訪時(shí)間、療效判斷。病毒學(xué)及生化檢驗(yàn)的結(jié)果均用隨訪終點(diǎn)有效人數(shù)和受試對(duì)象總?cè)藬?shù)表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0軟件。本研究按不同的藥物、不同療程進(jìn)行亞組分析，分析治療對(duì)病毒學(xué)和血清學(xué)的影響，再根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果采取相應(yīng)的固定或隨機(jī)效應(yīng)模型，如研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不進(jìn)行合并分析，采用描述性分析。各效應(yīng)均采用95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 基本情況和質(zhì)量分析 共檢索到697篇文獻(xiàn)，經(jīng)初篩納入43篇，進(jìn)一步閱讀全文后最終納入8篇。其中恩替卡韋與拉米夫定比較有6篇[4-9]，恩替卡韋與阿德福韋酯比較的有 3 篇[3，9-10];中文 6 篇[5-10]，英文 2篇[3-4]。8 篇文獻(xiàn)有 7 篇[3-4，6-10]描述了隨機(jī)分組的方法，1篇[5]提到隨機(jī)分組但未描述隨機(jī)分組的方法;8篇均未報(bào)告是否實(shí)施盲法;6篇[3-4，6-9]描述了脫落或失訪的人數(shù)及原因，2篇[5，10]未報(bào)告脫落或失訪(各研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1，一般情況見表2)。對(duì)納入研究中測(cè)量HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的試驗(yàn)繪制漏斗圖(Funnel Plot)，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(見圖1)。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab1 Methodological quality assessment of included studies

表2 納入研究的基本情況Tab2 Basic information of included studies

納入文獻(xiàn)性別(男/女)年齡(歲)例數(shù)試驗(yàn)組對(duì)照 對(duì)照 對(duì)照 對(duì)照療程(周)結(jié)局指標(biāo)組試驗(yàn)組 組試驗(yàn)組 組治療措施試驗(yàn)組組隨訪時(shí)間(周)邵江波[8] 29 27 23/6 20/7 43.1 ±10.2轉(zhuǎn)陰率曲鵬[9] 23 27 19/4 22/5 32～61 35～61 恩替卡韋0.5 mg/d 49.1 ±10.3恩替卡韋0.5 mg/d拉米夫定100 mg/d 96 96 HBV DNA 100 mg/d 48 48 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率拉米夫定曲鵬[9] 23 25 19/4 20/5 32～61 33～60 恩替卡韋0.5 mg/d阿德福韋酯10 mg/d 48 48 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率楊靜[10] 40 40 36/4 34/6 47.0 ±13.546.2 ±8.9恩替卡韋0.5 mg/d阿德福韋酯10 mg/d 48 48 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

圖1 漏斗圖Fig1 Funnel plot

2.2 研究結(jié)果

2.2.1 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率:8個(gè)研究均報(bào)道了 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。各亞組內(nèi)研究間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。6個(gè)研究恩替卡韋與拉米夫定比較，治療24周、48周、96周觀察HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，Meta分析結(jié)果顯示:24周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率并不明顯優(yōu)于拉米夫定組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.55，95%CI(0.84，2.85)，P=0.16];48周恩替卡韋組明顯高于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.27，95%CI(1.96，5.45)，P ＜0.00001];96周恩替卡韋組稍高于拉米夫定組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.65，95%CI(0.85，15.60)，P=0.08]。3個(gè)研究恩替卡韋與阿德福韋酯比較，治療24周、48周、96周觀察HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，Meta分析結(jié)果顯示:恩替卡韋組均明顯優(yōu)于阿德福韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.88，95%CI(2.33，6.45)，P ＜0.00001;RR=6.02，95%CI(3.53，10.28)，P ＜0.00001;RR=2.84，95%CI(1.54，5.25)，P=0.0009](見圖 2)。

2.2.2 HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率:8個(gè)研究只有4個(gè)報(bào)道了HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率，分別是楊晉輝、殷科珊、曲鵬、楊靜等[5-6，9-10]的研究。各亞組內(nèi)研究間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。48周觀察HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率，Meta分析結(jié)果顯示:48周恩替卡韋組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率與拉米夫定組和阿德福韋酯組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.94，95%CI(0.88，4.27)，P=0.10;RR=3.70，95%CI(0.93，14.72)，P=0.06](見圖3)。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化5年生存率僅為14%[11]。乙型肝炎肝硬化病情進(jìn)展的主要決定因素是乙肝病毒持續(xù)復(fù)制和肝臟炎性反應(yīng)壞死[12]，因此，長(zhǎng)期安全有效的抗病毒治療，抑制HBV的復(fù)制，延緩病情的進(jìn)展是失代償期乙型肝炎肝硬化的主要治療措施。拉米夫定1年內(nèi)11%耐藥率已很大程度限制其在乙型肝炎肝硬化失代償期的治療[13]。阿德福韋酯雖發(fā)生耐藥率很低，但起效慢，單用治療乙型肝炎肝硬化失代償期的潛力不大[14]。恩替卡韋對(duì)初治者長(zhǎng)期治療具有低耐藥性的特征，五年耐藥率僅為1.2%，病毒復(fù)燃為 0.8%[15]。

本文Meta分析結(jié)果顯示:恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期24周HBV DNA轉(zhuǎn)陰率略高于拉米夫定組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，明顯高于阿德福韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001);48周恩替卡韋組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于拉米夫定組和阿德福韋酯組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.00001)。48周恩替卡韋組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率與拉米夫定組和阿德福韋酯組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。綜上所述，對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者而言，長(zhǎng)期的恩替卡韋抗病毒治療優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯。

由于收集的隨機(jī)研究文獻(xiàn)數(shù)量不多，文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，影響了Meta分析的客觀性和準(zhǔn)確性。此外，本研究?jī)H評(píng)價(jià)了恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯單用治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效比較，未涉及與其他抗病毒藥物(如替比夫定、克拉夫定、恩曲他濱等)或拉米夫定和阿德福韋酯合用比較的情況，所以恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期優(yōu)勢(shì)療效有待進(jìn)一步深入研究。

圖2 恩替卡韋與拉米夫定及阿德福韋酯HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較Fig2 Comparison of HBV DNA negative rates among entecavir and lamivudine or adefovir

[1]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009[J].Hepatology，2009，50(3):661-662.

[2]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B [J].J Hepatol，2009，50(2):227-242.

[3]Liaw YF，Sheen IS，Lee CM，et al.Tenofovir disoproxil fumarate(TDF)，emtricitabine/TDF，and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease[J].Hepatology，2011，53(1):62-72.

[4]Hsu YC，Mo LR，Chang CY，et al.Entecavir versus lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation[J].Antivir Ther，2012，17(4):605-612.

[5]Yang JH，Zheng S，You LY，et al.Therapeutic effects of 48-week entecavir treatment in patients with decompensated cirrhosis caused by hepatitis B virus[J].J Clin Hepatol，2012，15(5):407-410.楊晉輝，鄭盛，尤麗英，等.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者48周臨床觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2012，15(5):407-410.

[6]Yin KS，Cao J，Dong J，et al.Clinical study on treatment of entecavir versus lamivudine in patients with decompensated HBV-related cirrhrosis[J].Journal of Clinical Medicine in Practice，2011，15(23):80-82.殷科珊，曹婕，董婕，等.恩替卡韋與拉米夫定治療乙型肝炎失代償性肝硬化臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(23):80-82.

[7]Chen FZ，Li GQ，Zhang L，et al.Clinical effect of entecavir in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis[J].J Clin Hepatol，2010，26(6):608-609，612.陳方志，李國(guó)慶，張琍，等.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2010，26(6):608-609，612.

[8]Shao JB，Xu J，Zhu DL，et al.Clinical observation of entecavir in the treatment of decompensated cirrhotic patient with HBV for 96 weeks[J].Guide of China Medicine，2010，8(34):11-13.邵江波，徐君，朱東來，等.恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者96周臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8(34):11-13.

[9]Qu P，Li ZJ，Yang ZY，et al.Effect comparison of three kinds of nucleoside drug in patients with hepatitis B virus-induced decompensated liver cirrhosis[J].Chinese Journal of Trauma and Disability Medicine，2011，19(9):46-47.曲鵬，李振軍，楊子樣，等.3種核苷類藥物治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效比較[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2011，19(9):46-47.

[10]Yang J，Zhu X，Wang H.Antiviral effects of entecavir in patients with hepatitis B virus-induced decompensated liver cirrhosis[J].Jiangxi Medical Journal，2012，47(6):477-480.楊靜，朱萱，王河.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2012，47(6):477-480.

[11]de Jongh FE，Janssen HL，de Man RA，et al.Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver[J].Gastroenterology，1992，103(5):1630-1635.

[12]Xie Q，Gui HL.Antiviral treatment for hepatitis B virus related liver cirrhosis[J].Chin J Hepatol，2006，14(11):837-838.謝青，桂紅蓮.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的抗病毒治療[J].中華肝臟病雜志，2006，14(11):837-838.

[13]Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2008 update[J].Hepatol Int，2008，2(3):263-283.

[14]Singal AK，F(xiàn)ontana RJ.Meta-analysis:oral anti-viral agents in adults with decompensated hepatitis B virus cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35(6):674-689.

[15]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology，2009，49(5):1503-1514.