熊衛(wèi)國　嚴(yán)曉華

關(guān)鍵詞：中西醫(yī)；腎病綜合征；高凝狀態(tài)

中圖分類號：R692文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2014）03-0062-03

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）存在高凝狀態(tài)雖已得到了公認(rèn)，但怎樣認(rèn)識這種高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制，尤其是如何從中西醫(yī)角度去認(rèn)識這種高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制，目前尚未有相關(guān)文章。筆者將從中西醫(yī)角度闡明NS高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制，以加深我們對NS這種高凝狀態(tài)的認(rèn)識。

1腎病綜合征

NS是指由多種病因引起的，以腎小球基底膜通透性增加伴腎小球濾過率降低等腎小球病變?yōu)橹鞯囊唤M癥候群。NS不是一獨立性疾病，而是腎小球疾病中一組癥狀的總稱。NS典型表現(xiàn)為大量蛋白尿（>3.5g/d）、低白蛋白血癥（<30g/L）、高度水腫、高脂血癥。

2西方醫(yī)學(xué)對NS高凝狀態(tài)的認(rèn)識

目前，國內(nèi)有學(xué)者[1]認(rèn)為：當(dāng)NS患者具有嚴(yán)重的低蛋白血癥（血漿白蛋白≤20 g/L）和嚴(yán)重的高膽固醇血癥（血漿膽固醇≥12 mmol/L）時，多伴有高纖維蛋白原（Fg）血癥（血漿Fg>4 g/L），提示高凝狀態(tài)存在。同時結(jié)合以下輔助檢查：凝血酶原時間（PT）縮短、血小板計數(shù)（PLT）升高、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量降低、D-二聚體（DD）及纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）含量增高等來加以參考。狼瘡性腎病患者可檢測其血漿中的狼瘡抗凝物和（或）抗磷脂抗體，有助于高凝狀態(tài)的診斷。西方醫(yī)學(xué)對NS高凝狀態(tài)的認(rèn)識主要可歸納以下4點：

2.1腎小球局部血管內(nèi)皮的損傷生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞兼有抗凝和促凝2種特性[2]。在內(nèi)皮細(xì)胞保持完整的情況下，以抗凝為主；當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時，反而起促凝作用。NS的發(fā)病與免疫因素有關(guān)，循環(huán)免疫復(fù)合物或原位免疫復(fù)合物沉積于腎小球中，從而激活一系列免疫反應(yīng)損傷腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動外源性凝血系統(tǒng)；同時，內(nèi)皮損傷后內(nèi)皮下膠原暴露，激活凝血因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。近年來發(fā)現(xiàn)，具有細(xì)胞信使樣作用的生物活性物質(zhì)血管內(nèi)皮素（ET）具有強(qiáng)烈的縮血管作用，可促進(jìn)血液高凝狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時，血漿中這種物質(zhì)的含量就會升高。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，NS患者血內(nèi)皮素水平都明顯升高[3]。血漿VonWillebrand因子（vWF）主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成并貯存于其胞漿內(nèi)的Weibel-Palade小體中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到缺氧、內(nèi)毒素、一些細(xì)胞因子的刺激則釋放入血。vWF因子的重要功能是介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，其增高可增加血栓形成的危險。研究表明，NS患者血漿中的vWF因子明顯升高[4]。NS患者體內(nèi)這些血管內(nèi)皮損傷的分子標(biāo)志物明顯升高，證實了NS高凝狀態(tài)的存在。故臨床上常輔以抗血小板或抗凝藥物改善NS高凝狀態(tài)發(fā)揮更好的治療作用。

2.2血小板活性增強(qiáng)NS時血中免疫復(fù)合物和補(bǔ)體作用于血小板，使其活化處于聚集狀態(tài)，大量消耗可刺激骨髓新生血小板比例增加，而新生血小板功能強(qiáng)。席洪剛[5]通過對57例NS患者抗凝治療前后及50例健康體檢者的對比研究發(fā)現(xiàn)，NS患者血小板聚集力功能增強(qiáng)。血小板的這種變化與NS患者高膽固醇血癥、低白蛋白血癥、高Fg血癥及vWF升高有關(guān)[6]，F(xiàn)g和vWF是血小板黏附所必需的血漿成分。當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，vWF自血管內(nèi)皮釋放入血，隨之與膠原纖維結(jié)合而變構(gòu)，變構(gòu)后的vWF與血小板膜上的糖蛋白結(jié)合，成為血小板黏附于血管內(nèi)皮的“橋梁”。同時，研究表明，NS時血漿中Fg濃度顯著升高，可高達(dá)600mg/dl[7]，且升高的程度與血白蛋白降低程度有關(guān)[8]。NS患者的Fg和vWF含量增高；血小板黏附功能增強(qiáng)；低白蛋白血癥增加血小板合成血栓素A2（TXA2）；低密度脂蛋白（LDL）升高均可使血液黏度增加，均可引起血小板自發(fā)性聚集，使NS處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)局部腎小球血管內(nèi)微血栓形成，使病情進(jìn)一步加重。所以臨床上常輔以抗血小板藥（如氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫等）達(dá)到改善NS患者高凝狀態(tài)，從而發(fā)揮治療NS的作用。

2.3凝血因子異常、抗凝和纖溶系統(tǒng)作用不足NS患者凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ濃度均升高，其機(jī)制為這些凝血因子的分子量均在20萬U以上，不易通過腎小球濾過膜而漏出，且隨肝臟代償性合成增加而增加，以致這些凝血因子在血漿中濃度升高。實驗證明：血漿白蛋白濃度越低，F(xiàn)g水平也就越高，且在腎靜脈血栓（RVT）形成的患者中升高更明顯。凝血因子Ⅸ、XI、Ⅻ分子量小，易從尿中丟失，若肝臟代償合成不足，這些凝血因子在血漿中濃度也僅僅只輕度下降?？鼓涪螅ˋT-Ⅲ）是一種由肝臟合成的抗凝血酶蛋白，是血漿中最主要的抗凝物質(zhì)之一，其生理作用是防止凝血過度、血栓形成，有資料表明，AT-Ⅲ的檢測可用于評估受檢者是否可能存在高凝狀態(tài)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，NS患者血中AT-Ⅲ降低，而尿中AT-Ⅲ增加，經(jīng)治療后AT-Ⅲ顯著上升或達(dá)到正常水平；AT-Ⅲ下降可提示NS患者病程惡化，且處于高凝狀態(tài)，是引發(fā)血栓形成的危險信號[10]。另一方面，NS患者存在纖溶系統(tǒng)作用不足。正常人體纖溶系統(tǒng)主要由四種物質(zhì)組成，即纖維蛋白溶解酶原（PLG）、纖維蛋白溶解酶（簡稱纖溶酶）、纖溶酶原激活物和纖溶酶原抑制物。國外學(xué)者[11]通過對NS患者、腎炎患者和正常人對照研究發(fā)現(xiàn)NS組組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）濃度明顯高于腎炎組和正常組t-PA和組織型纖溶酶原激活劑抑制物（PAl-I）的尿中排泄率都明顯大于正常組，且NS組患者腎小球局部PAl-1 mRNA/t-PA mRNA高于腎炎組，提示盡管t-PA從尿中丟失，但是NS患者體內(nèi)纖維蛋白溶解活性仍然增加；此外NS組患者血、尿FPD和DD都明顯高于腎炎組。這些改變都說明了NS患者體內(nèi)高凝狀態(tài)的存在。臨床上可輔以通過增加AT-Ⅲ效能以拮抗凝血因子活性的低分子肝素，甚至輔以抑制凝血因子生成的VitK拮抗劑（如法華林），以改善NS患者的高凝狀態(tài)，可預(yù)防NS并發(fā)血栓及栓塞發(fā)生。

2.4血液流變學(xué)的改變不少事實證明，血流緩慢是血栓形成的重要因素。NS時，由于低白蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降、高脂血癥、高Fg血癥，再加上大量利尿等因素導(dǎo)致血容量下降、血液濃縮、紅細(xì)胞壓積增大、血液粘滯度增高、血流緩慢，從而使被激活的凝血因子和凝血酶能在局部達(dá)到凝血過程所必需的濃度；而且電鏡下發(fā)現(xiàn)血流緩慢、嚴(yán)重缺氧的內(nèi)皮細(xì)胞會發(fā)生變性壞死。這種血液流變學(xué)的改變不僅表明了NS高凝狀態(tài)的存在；而且也表明在這種情況下，如再嚴(yán)格限水，單純利尿，將導(dǎo)致血液濃縮微循環(huán)障礙和血栓形成，是造成NS頑固性水腫的重要因素。臨床上可輔以抗凝、降脂等治療來改善NS患者高凝狀態(tài)，以發(fā)揮更好的治療作用。endprint

3從中醫(yī)角度對NS高凝狀態(tài)的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)沒有NS這一病名，但根據(jù)其主要癥狀——水腫，其應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫病”的范疇。同時，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為水腫與血瘀之間的關(guān)系是十分密切的。如《金匱要略》曰“血不利則為水”；《脈經(jīng)·卷九》曰“經(jīng)水前斷，后病水，名曰血分”；《血證論·陰陽水火氣血論》也有“水火氣血，固是對子，然亦互相維系，故水病則累血。瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也”的論述，表明古代醫(yī)家對NS高凝狀態(tài)也有明確的認(rèn)識。水腫可致血瘀；反過來，血瘀又可加重水腫。祖國醫(yī)學(xué)對NS高凝狀態(tài)的認(rèn)識主要可歸納以下5點。

3.1因水致瘀這類病證皆是先有津液代謝障礙，水飲停聚，繼而因飲阻氣滯，乃致血行不暢，瘀血內(nèi)停。所謂“孫絡(luò)水溢則經(jīng)有留血”。同時，瘀血久積，易繼發(fā)水停，形成惡性循環(huán)[12]，表現(xiàn)為頑固性水腫。治以健脾益氣、化濁活血，方用防己黃芪湯合實脾散加減，藥用黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、厚樸、茯苓、豬苓、澤瀉、大腹皮、桂枝、川芎、牛膝、赤芍等。

3.2濕熱致瘀由于激素為陽熱之品，長期服用致熱毒內(nèi)蘊，熱盛傷陰，所謂“血受熱則煎熬成塊”，以致瘀熱內(nèi)伏，瘀熱內(nèi)阻日久，若妨礙氣化，又可繼發(fā)內(nèi)濕停聚，濕久亦可化熱，最終導(dǎo)致血瘀阻絡(luò)。治以滋陰補(bǔ)腎，清熱利濕，方用六味地黃湯加減，藥用山藥、山萸肉、枸杞子、茯苓、澤瀉、牡丹皮、女貞子、旱蓮草、梔子、金銀花、車前子等。

3.3熱毒致瘀由于免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫功能低下，易感外邪或繼發(fā)性感染，熱毒內(nèi)蘊，熱灼陰血致血滯成瘀。治以益氣滋陰，清熱解毒，方用敗毒散加減，藥用柴胡、桔梗、前胡、甘草、太子參、荊芥、防風(fēng)、大青葉、金銀花、連翹、板藍(lán)根等。

3.4因虛致瘀腎病日久，氣血不足，無力運血至瘀滯；或由于血漿蛋白大量從尿中丟失，陰精耗損而瘀；或因過度應(yīng)用利尿劑，致血容量不足，血液黏稠度增高致瘀。治應(yīng)健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)陰，方用參苓白術(shù)散合六味地黃湯加減。治以益氣健脾、滋陰補(bǔ)腎，方用參苓白術(shù)散加減，藥用黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、薏苡仁、扁豆、山藥、山茱萸、熟地、當(dāng)歸、桂枝等。

3.5濕濁致瘀由于脂代謝紊亂所致的高脂血癥，血漿蛋白大量從尿中丟失，血漿滲透壓降低，有效血容量外滲，引起腎小球濾過率下降，醛固酮及抗利尿激素分泌增多，致瘀滯內(nèi)生。治療以利濕化濁，兼以活血化瘀，以萆薢分清飲加健脾活血之品，藥用萆薢、石菖蒲、蒼術(shù)、澤瀉、茯苓、薏苡仁、車前子、

法半夏、丹參、川芎、陳皮、黃柏等。

4小結(jié)

總之，NS存在高凝狀態(tài)，而高凝狀態(tài)反過來又加重NS的病理變化，形成惡性循環(huán)，從而影響NS療效，這是難治性NS的重要原因之一。適當(dāng)?shù)目鼓委煟浜匣钛鲋兴幍倪\用，不僅可預(yù)防局部腎小球毛細(xì)血管中微血栓的形成，而且還可消除腎小球毛細(xì)血管中的微血栓，有利于NS患者病情的恢復(fù)。大量臨床結(jié)果[13～14]顯示：運用中西醫(yī)結(jié)合治療NS，發(fā)揮中醫(yī)中藥辨證施治的特長，在克服西醫(yī)西藥激素及免疫抑制劑的毒性和不良反應(yīng)方面，取得了長足的進(jìn)步，明顯提高了激素及免疫抑制劑治療NS的療效，并能延長維持腎功能穩(wěn)定的時間，既有利于改變部分NS的不良預(yù)后，又有利于NS特別是難治性NS在治療上的突破。

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