崔京男+姜紅麗

[摘要] 毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）是常見的自身免疫性甲狀腺疾病，近年來免疫抑制劑——糖皮質(zhì)激素（GC）在GD中的應(yīng)用研究被廣泛關(guān)注。本文依據(jù)文獻，對GC治療GD的適應(yīng)證、作用機制進行綜述，以期為GD時GC的治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 毒性彌漫性甲狀腺腫；糖皮質(zhì)激素；治療

[中圖分類號] R581 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）09（c）-0189-03

Current status of glucocorticoid treatment in graves disease

CUI Jing-nan1 JIANG Hong-li2

1.Department of Endocrinology，the Second People′s Hospital of Yanbian in Jilin Province，Yanji 133000，China；2.Department of Ultrasonography，the Second People′s Hospital of Yanbian in Jilin Province，Yanji 133000，China

[Abstract] Graves disease （GD） is the common autoimmune thyroid disease.In recent years，people pay more attention to applied research of immunosuppressant—glucocorticoid （GC） in GD.According to the literature，this essay reviewed indication and pathogenesis of GC treatment in GD to provide a reference for GC treatment in GD.

[Key words] Graves disease；Glucocorticoid；Treatment

毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）是由于多種原因引起的甲狀腺激素（TH）分泌過多所致機體氧化過程加速、代謝率增高的一種自身免疫性疾病。目前常用的療法主要是放射性碘治療、抗甲狀腺藥物治療等。近年來已進行一些GD的免疫機制及免疫抑制治療方法的研究。本文僅對常用免疫抑制劑——糖皮質(zhì)激素在GD治療中的應(yīng)用情況作一簡述，以供同行參考應(yīng)用。

1 適應(yīng)證

糖皮質(zhì)激素在GD治療中的適應(yīng)證是多方面的，除了公認的甲狀腺功能亢進危象、GD和黏液性水腫以外，還有以下幾個方面：

1.1 伴白細胞減少癥

GD時白細胞減少的原因有3個[1]：①末稍血管擴張，形成白細胞相對減少；②大量TH抑制骨髓造血；③免疫功能異常。針對前兩種原因采取抗甲狀腺藥和升白細胞藥治療，但效果不能令人滿意。王增義等[2]的一項研究顯示，GD伴白細胞減少癥的患者在給予丙基硫氧嘧啶（PTU）和鹽酸普萘洛爾的基礎(chǔ)上，隨機分為潑尼松（20 mg/d）治療組和利血生（20 mg，3次/d）治療組，4周后潑尼松組顯效（WBC>4.0×109/L）率為93.3%，好轉(zhuǎn)（WBC升高但<4.0×109/L）率為6.7%，而利血生組顯效率為40.0%，好轉(zhuǎn)率為33.3%。周鳳燕等[3]和遲志波等[4]也得出相似的結(jié)果。

1.2 伴貧血

GD合并貧血的原因：①代謝加速，胃腸蠕動快，引起吸收不良及清除增多，導(dǎo)致鐵、維生素B12、葉酸缺乏；②大量表達的鐵蛋白封閉游離鐵，使鐵依賴性細胞的增殖活動、生理功能降低，壽命縮短，鐵利用發(fā)生障礙；③與自身免疫有關(guān)。與單用甲巰咪唑治療GD合并貧血相比，加用潑尼松（30 mg/d，4周后每周減量5 mg）8周后血紅蛋白水平明顯升高[5]。

1.3 伴房顫

《心肌存在促甲狀腺素受體證據(jù)》[6]和《GD性心肌病》[7]兩篇報道顯示，甲狀腺功能亢進房顫的發(fā)病可能有心肌自身免疫反應(yīng)的參與。常規(guī)治療（只用PTU和鹽酸普萘洛爾）的復(fù)律率只有44%，平均轉(zhuǎn)變時間為3.9個月，而加用潑尼松（30 mg/d，2周后每1～2周減量5 mg，最后5 mg/d維持，療程3個月）后，復(fù)律率達84.6%，平均轉(zhuǎn)變時間為2.6個月[8]。

1.4 伴肝損害

甲狀腺功能亢進肝損害的原因：①自身免疫性肝?。ǜ位顧z示匯管區(qū)散在淋巴細胞浸潤，IgG及FRA沿毛細膽管壁沉積[9]）；②TH的毒性作用；③分解代謝升高，肝臟負擔增加并營養(yǎng)不良[10]。宋燕慶[11]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進肝損害的患者膽紅素升高較明顯，靜脈滴注甲基潑尼松龍（80 mg/12 h）7 d，4周后肝功能及甲狀腺功能明顯好轉(zhuǎn)，膽紅素下降較明顯。趙春燕等[12]發(fā)現(xiàn)，續(xù)貫應(yīng)用甲潑尼松龍與潑尼松或單用潑尼松3～4周，可使甲狀腺功能亢進肝損害患者的肝功恢復(fù)正常。

1.5 伴周期性麻痹

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院對甲狀腺功能亢進患者的股四頭肌或三角肌活檢發(fā)現(xiàn)，肌細胞周圍有大量免疫熒光存在（正常情況下為陰性）。單純甲狀腺功能亢進患者免疫復(fù)合物和補體的量和種類最少，其次是合并低鉀的甲狀腺功能亢進患者，最多的是甲狀腺功能亢進低鉀性周期性麻痹的患者。對其中2例周期性麻痹患者給予潑尼松治療后，不再發(fā)生麻痹癥狀，其后10個月和24個月再次行肌肉組織活檢，發(fā)現(xiàn)肌肉細胞表面的免疫復(fù)合物及補體種類和量均大幅減少[13]。

1.6 伴腎病綜合征

當自身免疫性甲狀腺疾病伴有蛋白尿時，稱為自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)性腎病，與甲狀腺球蛋白（Tg）和甲狀腺微粒體抗體（TMAb）沉積于腎小球基底膜外和（或）系膜區(qū)，致原位（和循環(huán)）免疫復(fù)合物形成有關(guān)。對尿蛋白增多及腎小球性血尿的GD患者行腎組織活檢后，免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，IgA（++++）、IgM（+++）、C3（+++）、FRA（++），靜脈滴注甲潑尼松龍（40 mg/d，4周），繼之口服甲潑尼松龍（24 mg/d、2周后，12 mg/d、2周），復(fù)查尿蛋白及尿相差鏡檢均正常[9]。endprint

1.7 甲狀腺術(shù)前準備

硫脲類藥物聯(lián)合鹽酸普萘洛爾、碘劑是公認的甲狀腺功能亢進術(shù)前準備方法，但準備期較長（因硫脲類藥物完全控制甲狀腺功能亢進需2個月，甚至更長時間）。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院[14-15]和河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院[16]，采用口服鹽酸普萘洛爾及復(fù)方碘溶液，7 d后聯(lián)合地塞米松20 mg，連用3 d的方法作快速術(shù)前準備，發(fā)現(xiàn)患者的TH水平顯著下降，可縮短術(shù)前準備時間，術(shù)中順利，無甲狀腺危象發(fā)生，可減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短術(shù)后康復(fù)時間。周紅林等[17]也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前3 d聯(lián)合使用地塞米松10 mg，可明顯縮短術(shù)前準備時間及術(shù)后康復(fù)時間。

1.8 甲狀腺術(shù)后恢復(fù)

傳統(tǒng)口服碘劑的方法對預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的效果不太理想。李金榮等[18]對甲狀腺功能亢進術(shù)后患者靜脈滴注地塞米松（20 mg/d，3 d），發(fā)現(xiàn)血壓升高、出血量多、嗆咳，精神癥狀、胃腸癥狀、瘢痕增生等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于碘劑組，兩組甲狀腺功能亢進危象先兆及發(fā)熱情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 作用機制

2.1 調(diào)整下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能

抑制下丘腦促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的合成和釋放；減弱腦垂體對TRH的反應(yīng)；抑制甲狀腺對碘的攝?。患铀倌I對碘的廓清；抑制T4轉(zhuǎn)化為T3。

2.2 促進甲狀腺細胞凋亡

有研究[19-20]以不同濃度的地塞米松作用于單層培養(yǎng)的甲狀腺上皮細胞，發(fā)現(xiàn)凋亡基因Fas表達及細胞凋亡率明顯升高，從而減少TH的合成。

2.3 恢復(fù)異常免疫狀態(tài)

GD的發(fā)生是由于促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）刺激甲狀腺生長并導(dǎo)致功能亢進。興奮型TRAb（TSI）是導(dǎo)致GD發(fā)生的主要自身抗體。目前多數(shù)學(xué)者認為，機體T細胞亞群的失衡在GD發(fā)病過程中起主導(dǎo)作用[21-22]。潑尼松可降低血清TRAb和TSI水平[23]，抑制TgAb和TMAb[24]，減少增多的Th2相應(yīng)細胞因子IL-4分泌[25]，恢復(fù)機體Th1/Th2的平衡，降低T細胞亞群CD3、CD4、CD8的百分比，增加CD56的百分比[26]，促進T細胞亞群的恢復(fù)。

許多證據(jù)顯示，GD是多器官自身免疫性疾病，這為糖皮質(zhì)激素在GD中的使用提供了依據(jù)。但目前GD時糖皮質(zhì)激素的使用劑型、劑量、療程等尚無統(tǒng)一標準，期待進行一項多中心、大樣本、長期、隨機對照臨床研究，為臨床治療提供指導(dǎo)性意見，包括適應(yīng)證、作用機制、藥物種類、用藥途徑、劑量、療程、停藥指征等。

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（收稿日期：2014-07-04 本文編輯：林利利）endprint