張鵬鴿，朱佑彬，高淑萍

(西安電子科技大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院，西安 710071)

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱。癌細(xì)胞具有無限制、無止境增生的特點(diǎn)，而且腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)會(huì)大量消耗患者體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)，還會(huì)局部浸入周圍正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分，對(duì)人類的生命具有極大威脅。因此，針對(duì)這一問題，本文恰當(dāng)?shù)亟⒛[瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的數(shù)學(xué)模型，制定合理的措施以利于及早發(fā)現(xiàn)病癥并及早治療，提高存活率，這也是攻克癌癥的關(guān)鍵，更是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要課題。

首先，我們建立腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)模型。在此，先考慮癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)模型，根據(jù)模型的生長(zhǎng)函數(shù)得出腫瘤細(xì)胞的倍增次數(shù)，再根據(jù)倍增次數(shù)推出腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)函數(shù)，并作出圖像，求出腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)模型;其次，在求解出來模型的基礎(chǔ)上，制定出合理的措施，使得病人盡可能早地發(fā)現(xiàn)癌癥，或者使癌癥患者盡可能地延長(zhǎng)壽命，此時(shí)，則建立優(yōu)化模型，目標(biāo)函數(shù)是費(fèi)用少，發(fā)現(xiàn)早。

1 資料與方法

由細(xì)胞增長(zhǎng)的研究可知腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的規(guī)律特點(diǎn):①按照現(xiàn)有手段，腫瘤細(xì)胞數(shù)目超過一定數(shù)量時(shí)，或腫瘤體積達(dá)到一定大小時(shí)，臨床才能觀察到;②在腫瘤生長(zhǎng)初期，每經(jīng)過一定的時(shí)間，腫瘤細(xì)胞的數(shù)目就增加一倍;③在腫瘤生長(zhǎng)后期，由于各種生理?xiàng)l件的限制，腫瘤細(xì)胞數(shù)目逐漸趨向某個(gè)穩(wěn)定值。

基于以上腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)特點(diǎn)，利用下面兩種模型預(yù)測(cè)腫瘤數(shù)目或體積變化。

1.1 Malthus模型

設(shè)腫瘤時(shí)刻的體積為V(t)，初始時(shí)刻t0的體積為V0，單位時(shí)間內(nèi)腫瘤的增長(zhǎng)率為r(r為常數(shù))，并且腫瘤的增長(zhǎng)率與當(dāng)時(shí)的體積成正比，則可以得到如下方程:

該方程的解為:

在臨床應(yīng)用方面，腫瘤體積增大一倍所需要的時(shí)間是刻畫腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)重要參數(shù)，記為σ，不難得到:

式(4)，(5)即為直徑的倍增公式。

令T=t－t0=kσ，k為倍增次數(shù)，取對(duì)數(shù)可得:

轉(zhuǎn)化為體積可得:

根據(jù)式(6)，可得一個(gè)直徑為10μm的癌細(xì)胞到臨床上能檢測(cè)出來直徑為1 cm的腫瘤細(xì)胞時(shí)需要分裂約30次，即k約為30。另外根據(jù)k的表達(dá)式，可以推導(dǎo)出此時(shí)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量的函數(shù)表達(dá)式，假設(shè)初始時(shí)刻的腫瘤細(xì)胞的數(shù)量為N0，那么t時(shí)刻腫瘤細(xì)胞的數(shù)量就為:

可以檢測(cè)出來，細(xì)胞倍增30次的時(shí)候細(xì)胞數(shù)量大約是1011，代入式(8)可得N0=93。所以假定初始腫瘤細(xì)胞數(shù)為93，根據(jù)胃癌腫瘤細(xì)胞的倍增時(shí)間為90 d［6］，結(jié)合式(3)可知 r≈0.007 7。

1.2 Logistic模型

在Malthus模型的基礎(chǔ)上，我們考慮在腫瘤的增長(zhǎng)過程中，由于營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有限，將會(huì)阻滯腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)速度，此時(shí)將模型修改為:

求解可得:

同理可推出:

其中，Dm為腫瘤細(xì)胞的最大直徑。此時(shí)可以得到腫瘤細(xì)胞的數(shù)量函數(shù)表達(dá)式是N=N0·2k。

2 結(jié)果

根據(jù)Malthus和Logistic模型，我們通過MATLAB編程，分別求出Malthus和Logistic模型的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)模型和增長(zhǎng)模型結(jié)果(見圖1－4)。

圖1 Malthus模型中直徑與時(shí)間的關(guān)系Figure 1 The diameter-time curve in Malthus model

圖2 Malthus模型中數(shù)量與時(shí)間的關(guān)系Figure 2 The population-time curve in Malthus model

圖3 Logistic模型中直徑與時(shí)間的關(guān)系Figure 3 The diameter-time curve in Logistic model

對(duì)上面圖形進(jìn)行分析，可以看出Malthus模型比Logistic模型的增長(zhǎng)趨勢(shì)更大，在4 000 d后，Logistic模型趨于穩(wěn)定，其趨于穩(wěn)定的最大值 Vm，Nm，即腫瘤體積和數(shù)量的最大值，在Malthus模型沒有加入限制條件，假定環(huán)境無限，腫瘤細(xì)胞自由增長(zhǎng)，所以曲線一直處于增長(zhǎng)狀態(tài)，在Logistic模型中，加入環(huán)境限制，所以腫瘤數(shù)量只能趨于一個(gè)最大值，不可能無限制增長(zhǎng)，直徑在1 700 d后就出現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，而數(shù)量卻在3 000 d后才出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)。從模型得出的數(shù)據(jù)可以看出在第30次倍增時(shí)，腫瘤細(xì)胞直徑為10.24 mm，數(shù)量為1011，此時(shí)的結(jié)果與實(shí)際相吻合，并且發(fā)現(xiàn)近期預(yù)測(cè)時(shí)，Malthus模型更適合;在中長(zhǎng)期預(yù)測(cè)中Logistic模型更加合適。

圖4 Logistic模型中數(shù)量與時(shí)間的關(guān)系Figure 4 The population-time curve in Logistic model

3 討論

由于癌癥患者只能在倍增30次后才能檢測(cè)出患有癌癥，那就需要制定合理有效的方案使得病人盡早查出癌癥并花費(fèi)最少。

由于腫瘤細(xì)胞在倍增到30次后才能被發(fā)現(xiàn)，并且在倍增到40次時(shí)就一定死亡，針對(duì)我們研究的胃癌，假設(shè)細(xì)胞倍增35次之后就是晚期，那么就需要在倍增35次之前就檢測(cè)出患有癌癥，胃癌的倍增時(shí)間是90 d，設(shè)每次檢查需要p元，要盡量使時(shí)間短和費(fèi)用少，設(shè)腫瘤細(xì)胞從患者開始檢查的時(shí)候開始倍增，每次檢查間隔時(shí)間為d天，截止查出腫瘤細(xì)胞一共檢查了m次，在腫瘤細(xì)胞倍增30次后只要一次檢查就可以檢查出來是否患有癌癥，忽略儀器等的影響，這是雙目標(biāo)問題，則可建立如下模型:

雙目標(biāo)問題不好解決，此時(shí)加入權(quán)重，考慮到生命比金錢重要，取時(shí)間比例和費(fèi)用分別為和，則模型可以簡(jiǎn)化為:

若取p=3 000，通過Lingo編程，求解(14)式得出，即需要檢查4次，每次檢查間隔676d。

這一結(jié)果并不理想，只要檢查4次，每次檢查間隔676 d，接近于2年，這與實(shí)際不是很符合，于是，修改假設(shè)，將癌癥晚期設(shè)定為倍增33次，得m=6，d=451，將癌癥晚期設(shè)定為32次，得m=8，d=338，此時(shí)比較符合實(shí)際，建議癌癥患者每338d檢查一次，另外還可以修改權(quán)重比例。

綜上，本文針對(duì)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)建立了Malthus模型和Logistic模型，對(duì)腫瘤的直徑生長(zhǎng)和數(shù)量生長(zhǎng)進(jìn)行了建模，得出較為理想的結(jié)論。不過模型忽略了很多外界條件，有待于修正。針對(duì)檢查機(jī)制，我們建立了優(yōu)化模型，將雙目標(biāo)問題改為加權(quán)的單目標(biāo)問題，對(duì)模型最后的加權(quán)比重和晚期癌癥時(shí)限進(jìn)行取值討論，得出較為理想的結(jié)論，這也為臨床檢查提供了依據(jù)。

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