朱 曼，陳 超，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

隨著2011年新版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的發(fā)布，我國(guó)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管中心已由信息采集轉(zhuǎn)向技術(shù)評(píng)估，其中“重點(diǎn)監(jiān)測(cè)”作為法規(guī)性文件的新增章節(jié)對(duì)該項(xiàng)工作的深入開展提出了要求。我院基于良好的醫(yī)院信息系統(tǒng)運(yùn)行環(huán)境，設(shè)計(jì)開發(fā)了住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)[1-2]，旨在利用計(jì)算機(jī)輔助篩查、評(píng)估以及藥品不良事件的自動(dòng)監(jiān)測(cè)、輔助評(píng)估技術(shù)，節(jié)省監(jiān)測(cè)資源、提高監(jiān)測(cè)效率。鑒于藥品不良事件可累及多個(gè)器官、系統(tǒng)，本研究選擇了具有代表意義、臨床關(guān)注度高、實(shí)驗(yàn)室檢查及檢驗(yàn)指標(biāo)穩(wěn)定、相對(duì)特異的“腎損傷”為研究切入點(diǎn)。同時(shí)，鑒于萬古霉素為甲氧西林金黃色葡萄球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌和氨芐西林耐藥腸球菌等所致重癥感染的首選治療藥物，且該藥物應(yīng)用期間的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)為臨床關(guān)注的重點(diǎn)，研究的目標(biāo)藥物選擇為萬古霉素。本研究擬通過基于住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，開展住院患者萬古霉素腎毒性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究，為藥品安全風(fēng)險(xiǎn)防范中的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作方向提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

依托于醫(yī)院信息系統(tǒng)的住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，回顧性隨機(jī)調(diào)取2012年10月1日至2013年8月27日期間解放軍總醫(yī)院的住院患者。通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)設(shè)置萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的事件配置器標(biāo)準(zhǔn)，基于住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果，由專職臨床藥師和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)人員結(jié)合臨床藥學(xué)工作站，綜合評(píng)價(jià)患者的個(gè)體化情況，對(duì)住院患者應(yīng)用萬古霉素期間發(fā)生腎毒性的情況進(jìn)行藥品不良事件的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

1.2 萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的事件配置器參數(shù)設(shè)置

基于查閱的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)于藥源性腎毒性的定義、臨床特點(diǎn)、《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》[3]、萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[4]、注射用鹽酸萬古霉素說明書等資料，

由專職臨床藥師與藥品不良反應(yīng)專職人員共同設(shè)定萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的事件配置器參數(shù)，包括病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)、腎毒性的篩選標(biāo)準(zhǔn)和腎毒性嚴(yán)重程度分層共4項(xiàng)，詳見圖1。

圖1 萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的事件配置器Fig 1 The event configurator of vancomycin-related nephrotoxicity

1.2.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)靜脈途徑使用注射用鹽酸萬古霉素（穩(wěn)可信）；年齡≥18歲；臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、準(zhǔn)確、可靠。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 排除基礎(chǔ)疾病為不同程度的腎功能不全患者，即入院診斷中包括腎功能不全、腎功能衰竭、氮質(zhì)血癥、尿毒癥期等詞段的住院患者。

1.2.3 萬古霉素腎毒性的篩選標(biāo)準(zhǔn) 《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》[3]對(duì)萬古霉素腎毒性的定義為：患者應(yīng)用萬古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少連續(xù)2 ～ 3次）明確的血清肌酐值升高（與基線值相比增高0.5 mg·mL-1或 ＞ 50%，以幅度大為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，可認(rèn)定為萬古霉素腎毒性。鑒于臨床實(shí)際應(yīng)用萬古霉素期間，對(duì)住院患者肌酐的實(shí)際監(jiān)測(cè)頻率和數(shù)量不一，使用住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)萬古霉素應(yīng)用期間的腎毒性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為血肌酐≥133 μmol·L-1或血肌酐較基線值增加44.2 μmol·L-1或血肌酐較基線值增加50%者均納入陽性報(bào)警病例。

1.2.4 萬古霉素腎毒性嚴(yán)重程度分層 參照我國(guó)1992年6月中華內(nèi)科雜志編委會(huì)腎病專業(yè)組制定的腎功能不全分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，將其分為4期，分別為腎功能不全代償期、腎功能不全失代償期、腎衰竭期、腎衰竭終末期。血清肌酐分別為133 ～ 177 μmol·L-1、178 ～441 μmol·L-1、442 ～ 706 μmol·L-1和 ≥707 μmol·L-1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用CHISS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例篩查結(jié)果

應(yīng)用住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，回顧性隨機(jī)調(diào)取解放軍總醫(yī)院2012年10月1日至2013年8月27日期間經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用鹽酸萬古霉素的病例，共565名住院患者（960例次）。按照病例排除標(biāo)準(zhǔn)共排除病例341例次，實(shí)際篩查病例619例次，其中男性患者300例次，女性患者319例次。619例次患者的平均年齡為（51.89 ± 16.50）歲，年齡分布情況詳見表1。

表1 619例患者的年齡分布Tab 1 The age distribution of 619 patients

2.2 萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)陽性預(yù)警病例的再評(píng)價(jià)結(jié)果

按照事件配置器參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)對(duì)619例次入院病例的陽性預(yù)警病例為10例，其中排除1例為系統(tǒng)對(duì)同一患者的重復(fù)計(jì)算，系統(tǒng)提示的陽性預(yù)警病例為9例。對(duì)9例陽性預(yù)警病例，依托住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)提供的患者用藥醫(yī)囑、合并用藥、檢驗(yàn)指標(biāo)變化情況結(jié)合臨床藥學(xué)工作站，由專職臨床藥師和專職藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)人員進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：很可能2例，可能2例，可能無關(guān)5例。人工再評(píng)價(jià)后的實(shí)際陽性病例為4例次，住院患者萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的陽性預(yù)警率為0.65%。詳見圖2。

圖2 住院患者萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果Fig 2 The active surveillance results of vancomycin-related nephrotoxicity in inpatients

該系統(tǒng)篩查的9例陽性預(yù)警病例中，以血肌酐≥ 133 μmol·L-1為篩查標(biāo)準(zhǔn)的為5例，以血肌酐較基線值增加50%或增加44.2 μmol·L-1為篩查標(biāo)準(zhǔn)的均分別為2例次，詳見表2。

表2 9例陽性預(yù)警病例的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果.例Tab 2 The relevance evaluation of 9 positive warning cases. case

3 討論

3.1 事件配置器參數(shù)設(shè)置為主動(dòng)監(jiān)測(cè)研究中的關(guān)鍵要素

本研究中藥品不良事件和目標(biāo)藥物的選取分別選擇了“腎毒性”和“萬古霉素”，結(jié)果表明對(duì)于不同目標(biāo)藥物的某一藥品不良事件的篩查，事件配置器參數(shù)的設(shè)置至關(guān)重要。本研究中對(duì)于病例排除標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定，排除了基礎(chǔ)疾病已存在腎功能不全的病例，以排除在后續(xù)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中原發(fā)疾病對(duì)藥品不良事件判定的干擾。此外，在腎毒性的篩選標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)文獻(xiàn)提及的萬古霉素腎毒性定義標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)放寬，主要是考慮到臨床實(shí)際對(duì)肌酐等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻率和數(shù)量不能完全達(dá)到腎毒性定義中的理想需求，過于嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致部分可能的陽性預(yù)警病例未被系統(tǒng)報(bào)警提示。從住院患者萬古霉素腎毒性主動(dòng)監(jiān)測(cè)的陽性預(yù)警率（0.65%）來看，此次經(jīng)人工再次評(píng)價(jià)后的陽性預(yù)警率與注射用鹽酸萬古霉素（穩(wěn)可信）說明書提及的該藥物導(dǎo)致的“肌酐、BUN升高發(fā)生率為0.1% ～2%、急性腎功能不全發(fā)生率為0.5%”基本相符。

3.2 效果驗(yàn)證提示系統(tǒng)具有較好的監(jiān)測(cè)效能，推廣使用過程中應(yīng)個(gè)體化調(diào)整參數(shù)

文獻(xiàn)表明藥源性腎毒性的臨床表現(xiàn)多樣、機(jī)理復(fù)雜，特別是體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化中，除血肌酐、尿素氮等指標(biāo)外，還可能涉及蛋白尿、血尿以及發(fā)熱、藥疹、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變等全身反應(yīng)[6-8]。本研究應(yīng)用的住院患者藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估警示系統(tǒng)，是依托于我院運(yùn)行良好的“軍衛(wèi)1號(hào)”醫(yī)院信息系統(tǒng)，采用觸發(fā)器技術(shù)原理，設(shè)計(jì)開發(fā)完成。根據(jù)不同藥品不良事件的特點(diǎn)，利用計(jì)算機(jī)輔助篩查，實(shí)現(xiàn)了對(duì)重點(diǎn)品種的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，節(jié)省了人力資源，提高了監(jiān)測(cè)效率。值得注意的是，在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)針對(duì)不同目標(biāo)藥物和藥品不良事件，設(shè)置可操作性強(qiáng)的事件配置器參數(shù)。