陳 超，郭代紅，王東曉，王偉蘭，朱 曼（解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

利奈唑胺是治療革蘭陽性菌感染的有效藥物，其結(jié)構(gòu)獨(dú)特、腎毒性輕微，在肝腎功能不全及老年感染患者中使用具有優(yōu)勢，但其導(dǎo)致的血小板減少發(fā)生率較高，尤其是對于重癥監(jiān)護(hù)患者，血小板減少癥的發(fā)生將嚴(yán)重影響其預(yù)后，甚至與患者病死率密切相關(guān)[1]。本課題組曾開展病例回顧性研究[2-4]，獲得了利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及發(fā)生特征，并評估了危險(xiǎn)因素和預(yù)測指標(biāo)，但是人工研究費(fèi)時(shí)、耗力且時(shí)間滯后，無法作為常規(guī)監(jiān)測方式進(jìn)行開展。為此，本課題組自主研發(fā)了住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)藥品不良事件（adverse drug events，ADE）的自動識別、輔助評估、風(fēng)險(xiǎn)警示[5]，本文利用該系統(tǒng)對利奈唑胺相關(guān)性血小板減少進(jìn)行效果論證，以期為醫(yī)院藥品安全性監(jiān)測提供一種新的思路和實(shí)用高效的技術(shù)工具。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，制定監(jiān)測計(jì)劃，回顧性隨機(jī)監(jiān)測2013年1月10日至2013年10月10日期間解放軍總醫(yī)院的住院患者。

1.2 利奈唑胺相關(guān)性血小板減少主動監(jiān)測的事件配置器參數(shù)設(shè)置

基于世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的化療急性/亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)/分度標(biāo)準(zhǔn)[6]和美國俄克拉荷馬大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心采用的藥物相關(guān)性血小板減少標(biāo)準(zhǔn)[7]，設(shè)計(jì)“血小板減少”事件配置器母版，在此基礎(chǔ)上根據(jù)監(jiān)測目的和監(jiān)測藥物的特點(diǎn)調(diào)整參數(shù)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級。詳見圖1。

圖1 利奈唑胺相關(guān)性血小板減少主動監(jiān)測的事件配置器Fig 1 The event configurator of linezolid-related thrombocytopenia

1.2.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)靜脈途徑使用利奈唑胺注射液（斯沃）；年齡≥18歲；臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、準(zhǔn)確、可靠。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者存在急性重癥胰腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝母細(xì)胞瘤、重度肝硬化或合并使用肝素、接受化療；2）使用利奈唑胺前，血小板值異常減少（＜ 100×109·L-1）與增多（＞ 400×109·L-1）；3）血液科、腫瘤科相關(guān)病區(qū)；4）系統(tǒng)預(yù)設(shè)自動分層過濾“臨時(shí)醫(yī)囑”和“血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)缺失”的病例。

1.2.3 利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的篩選標(biāo)準(zhǔn) 利奈唑胺致血小板減少目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)美國俄克拉荷馬大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心采用的藥物相關(guān)性血小板減少標(biāo)準(zhǔn)[7]，重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生情況，故將用藥后血小板計(jì)數(shù)低于正常下限（即＜ 100×109·L-1）或用藥后血小板計(jì)數(shù)小于正常下限的75%者均列為報(bào)警觸發(fā)條件。

1.2.4 血小板減少嚴(yán)重程度分級 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的化療急性/亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)/分度標(biāo)準(zhǔn)[6]，按血小板計(jì)數(shù)下降程度分為4級，Ⅰ級：（75 ～ 100）×109·L-1；Ⅱ級：（50 ～ 75）×109·L-1；Ⅲ級：（25 ～ 50）×109·L-1；Ⅳ級：（0 ～ 25）×109·L-1。

1.3 評價(jià)內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)

基于住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)的主動監(jiān)測結(jié)果，對自動篩查出的陽性病例，通過系統(tǒng)“輔助評估”功能進(jìn)行人工評價(jià)，由呼吸?？婆R床藥師對常規(guī)病例中的報(bào)警病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)，并篩選出典型病例（很可能相關(guān)），由腫瘤?？婆R床藥師對因疾病、病區(qū)混雜的預(yù)排除病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性再評估，確認(rèn)陽性病例。

臨床藥師結(jié)合患者臨床背景，參照如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估：1）發(fā)生血小板減少前應(yīng)用利奈唑胺，且停用該藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；2）起病前僅用了利奈唑胺，或同時(shí)使用了其他藥物，但在停用該藥后繼續(xù)使用其他藥物不影響血小板計(jì)數(shù)；3）基本排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因；4）重新使用該藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā)。4項(xiàng)都符合可確診，符合前3項(xiàng)為很可能相關(guān)，符合第1項(xiàng)為有可能，不符合第1項(xiàng)為不可能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對計(jì)量變量用t-檢驗(yàn)（參數(shù)）和Mann-Whitney U 檢驗(yàn)（非參數(shù)），對計(jì)數(shù)變量采用卡方檢驗(yàn)分析各指標(biāo)的組間差異性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例自動篩查及再評估情況

系統(tǒng)自動監(jiān)測746份病例，共計(jì)899例次用藥患者，累計(jì)耗時(shí)5分41秒。獲得常規(guī)病例175例次，其中報(bào)警41例次，未發(fā)生血小板減少癥134例次，由呼吸科臨床藥師（師資）評估確認(rèn)陽性病例25例次，陽性預(yù)測值60.98%，發(fā)生率為15.72%，其中出現(xiàn)Ⅲ級和Ⅳ級血小板下降13例，8例發(fā)生血小板計(jì)數(shù)低于基線值的75.00%，發(fā)生率為4.57%。

系統(tǒng)自動預(yù)分層排除“無法評價(jià)”或“疑難鑒別”的病例724例次，按照前期系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案和事件配置器排除標(biāo)準(zhǔn)，在排除“指標(biāo)缺失”150例次和“臨時(shí)醫(yī)囑”50例次之后，系統(tǒng)對基值異常、合并使用肝素、疾病混雜的排除病例再次進(jìn)行分層自動監(jiān)測。獲得如下結(jié)果：基值異常244例次（報(bào)警血小板計(jì)數(shù)低于基線值的75% 有59例次，24.18%），合并使用肝素187例次（報(bào)警112例次，59.89%），疾病混雜93例次（報(bào)警30例次，32.26%）。由于疾病混雜為腫瘤、血液、風(fēng)濕免疫特殊患者，自動報(bào)警率在臨床解釋可信范圍內(nèi)，故由腫瘤?？婆R床藥師（師資）再次評估確認(rèn)，陽性病例4例，可能無關(guān)15例，無法評價(jià)11例，陽性預(yù)測值13.33%。具體見表1。

表1 利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的系統(tǒng)自動監(jiān)測結(jié)果及再評估情況Tab 1 Active surveillance and re-assessment results of linezolid-related thrombocytopenia

2.2 典型病例的基本特征

系統(tǒng)獲得典型病例4例，使用“特征分析”功能獲得利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的發(fā)生特征（中位時(shí)間），用藥后7 d（中位）降至正常值下限，停藥后第2天（中位）降至最低值，停藥后5.5 d（中位）恢復(fù)，其中1例輸注血小板。

2.3 相關(guān)因素分析

對使用利奈唑胺發(fā)生和未發(fā)生血小板減少癥患者的基本情況進(jìn)行組間分析，結(jié)果顯示在年齡、BMI、體質(zhì)量、是否危重癥患者的組間差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01），見表2。

表2 利奈唑胺致血小板減少的相關(guān)因素分析Tab 2 Analysis of demographic and clinical data about relevant factors of linezolid-associated thrombocytopenia

3 討論

3.1 系統(tǒng)具有較高的監(jiān)測效能

利奈唑胺說明書中Ⅲ期陽性藥物對照的臨床研究結(jié)果顯示，成人出現(xiàn)明顯血小板減少（定義為低于正常值或基礎(chǔ)值的75%）的發(fā)生率為2.4%（發(fā)生率范圍為0.3% ～ 10.0%）[8]。國內(nèi)外上市后的臨床觀察文獻(xiàn)報(bào)告表明，利奈唑胺的相關(guān)性血小板減少明顯高于說明書的臨床研究結(jié)果，發(fā)生率從7.4% ～ 38.7%不等[9-13]，存在差異的主要原因包括樣本量、納入人群、排除標(biāo)準(zhǔn)、判定標(biāo)準(zhǔn)等。本研究監(jiān)測結(jié)果顯示，利奈唑胺相關(guān)性血小板減少（定義為低于正常值）的發(fā)生率為15.72%（n = 175），血小板計(jì)數(shù)最低值≤50×109·L-1者占7.43%，血小板計(jì)數(shù)低于基線值75%的發(fā)生率為4.57%，均在已知醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)研究結(jié)果的可信范圍內(nèi)，且典型病例發(fā)生特征的測算與臨床個(gè)案報(bào)告具有一致性[14-15]。

系統(tǒng)自動報(bào)警病例經(jīng)臨床藥師人工評估后，排除可能無關(guān)13例，無法評價(jià)3例，主要是由于患者病情進(jìn)展，合并重癥感染、多臟器功能衰竭等，而無法判斷利奈唑胺對血小板減少的主導(dǎo)作用。該系統(tǒng)論證結(jié)果表明，常規(guī)病例的陽性預(yù)測值達(dá)到60.98%，提示系統(tǒng)報(bào)警準(zhǔn)確率高，可有效降低ADR漏報(bào)率，大幅節(jié)省人力和時(shí)間。此外，血小板減少癥事件配置器可在母版的基礎(chǔ)上，根據(jù)每次監(jiān)測藥物的特點(diǎn)，靈活調(diào)整參數(shù)配置，如在“觸發(fā)條件”可選擇用藥后相比血小板基值的變化幅度，能夠根據(jù)監(jiān)測目的選擇“入組人群”，設(shè)定“排除標(biāo)準(zhǔn)”，篩選“可疑合并用藥”，有助于重點(diǎn)監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、積極評估和干預(yù)。

3.2 預(yù)排除病例的再評估處理思路可行

系統(tǒng)論證結(jié)果表明，常規(guī)病例的陽性預(yù)測值較好，已達(dá)到60.98%，系統(tǒng)前期的“預(yù)排除病例再評估處理”的設(shè)計(jì)思路切實(shí)可行。由于基值異常與合并使用肝素的病例報(bào)警率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了臨床解釋可信范圍、事件發(fā)生規(guī)律的現(xiàn)有研究結(jié)果，可基本排除目標(biāo)藥物導(dǎo)致不良事件的主導(dǎo)因素，因此可作為爭議病例進(jìn)行特別研究。而診斷/病區(qū)混雜的排除病例，經(jīng)?？婆R床藥師評估后陽性預(yù)測值僅為13.33%，遠(yuǎn)低于常規(guī)病例的報(bào)警效果。藥師判定為假陽性病例的主要原因集中在同時(shí)進(jìn)行化療、使用甲氨蝶呤等，與監(jiān)測目標(biāo)藥物關(guān)系較弱，而判定為“無法評價(jià)”的病例是無法判定混雜因素的干擾程度，腫瘤患者作為一類特殊的患病人群，鑒別較復(fù)雜，可考慮設(shè)計(jì)更有針對性的?？票O(jiān)測模塊。

3.3 利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的危險(xiǎn)因素分析

本研究亦利用系統(tǒng)對利奈唑胺致血小板減少的相關(guān)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果提示高齡、低體質(zhì)量、低體質(zhì)量指數(shù)、重癥患者更易發(fā)生血小板減少癥，與本課題組前期人工監(jiān)測研究結(jié)果[2-4]和國內(nèi)外文獻(xiàn)[10-13，16-17]的報(bào)道一致。Hiraki Y等[18]最新研究表明，利奈唑胺血藥濃度與血小板減少癥發(fā)生率存在濃度依賴性正相關(guān)，而在肥胖患者中因利奈唑胺的非酶促氧化增加而導(dǎo)致其更快的體內(nèi)清除，所以筆者認(rèn)為可嘗試開展利奈唑胺按體質(zhì)量給藥的PK/PD及發(fā)生機(jī)制的研究，如在低體質(zhì)量患者中調(diào)整合適劑量，以尋求降低相關(guān)性血小板減少發(fā)生率的對策。本研究中ICU危重癥患者的血小板減少發(fā)生率為31.25%，明顯高于總發(fā)生率15.72%[OR = 4.59，95%CI = 1.97 ～10.68]，據(jù)報(bào)道危重患者在使用利奈唑胺的過程中發(fā)生血小板減少的相關(guān)因素包括用藥時(shí)間、入住ICU 24 h急性生理、慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分及并發(fā)癥（血流感染、急性心肌梗死、多臟器功能不全）[19]。對于危重患者，由于病理生理?xiàng)l件下存在影響藥物體內(nèi)分布和排泄的多種因素，如水腫、液體治療、積液、術(shù)后引流、低蛋白血癥等，可能導(dǎo)致不同患者使用相同劑量的利奈唑胺后，血漿水平、組織濃度產(chǎn)生較大波動。此外，系統(tǒng)自動提示了報(bào)警病例用藥前的肝腎功能、白蛋白水平、凝血功能、感染指標(biāo)等情況，自動記錄了合并可疑用藥，并自動計(jì)算用藥療程，這些均有可能是利奈唑胺致血小板減少癥的影響因素，但因醫(yī)療數(shù)據(jù)記錄和導(dǎo)出權(quán)限問題，暫未在本文中進(jìn)行系統(tǒng)分析。

藥源性血小板減少癥是由于某些藥物使周圍血液中血小板計(jì)數(shù)減少（低于正常值）而導(dǎo)致的出血性疾病。經(jīng)本研究效果論證，住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)藥物相關(guān)性血小板減少的快速識別和輔助評估，并能夠初步測算發(fā)生特征和危險(xiǎn)因素，有助于嚴(yán)重藥源性疾病的早期防控，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值和良好的應(yīng)用前景。但對于藥源性血小板減少癥，除血小板和全血細(xì)胞減少等特異性較高的實(shí)驗(yàn)室檢查提示外，臨床表現(xiàn)還包括出血癥狀，如皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、黏膜出血、牙齦出血、消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血，較嚴(yán)重的患者同時(shí)還可能涉及全身癥狀，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等，這些癥狀性描述通常被記錄在病歷中，系統(tǒng)目前暫無法進(jìn)行“關(guān)聯(lián)”識別和“強(qiáng)化”暴露，存在一定的局限性，所以下一步擬在本研究工作基礎(chǔ)之上，逐步添加文本信息提取、特異藥物觸發(fā)等多原理共用的識別規(guī)則，以全面提高系統(tǒng)的監(jiān)測效能。