姚冬琴

貝達(dá)藥業(yè)的凱美納，一個(gè)大多數(shù)中國人并不熟悉的抗肺癌新藥，是國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)標(biāo)志性成果；正是因?yàn)閯P美納，中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)靶向抗癌藥的第三個(gè)國家；凱美納也一舉打破肺癌靶向治療長期被進(jìn)口藥壟斷的局面，成為全球第三個(gè)、亞洲第一個(gè)靶向抗癌藥。

時(shí)任衛(wèi)生部部長的陳竺院士將凱美納譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”；藥學(xué)和醫(yī)學(xué)界院士專家們評價(jià)凱美納比同類進(jìn)口藥“藥效和安全性更好，價(jià)格更低”；而對于肺癌晚期病人來說，不僅意味著可以告別傳統(tǒng)的治療方式——“化療”，改用凱美納等這樣的“分子靶向藥物”，還可以將化療后5年存活期從6%～10%提高到20%以上。

凱美納的成功，在國際上也引起震動(dòng)。國際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》全文刊登了凱美納的三期臨床研究成果，稱其為“中國本土首個(gè)原創(chuàng)研發(fā)的小分子靶向抗腫瘤藥物”，“開啟了中國抗腫瘤藥物研發(fā)的新紀(jì)元，是個(gè)非常成功和完美的創(chuàng)新案例”，“國際臨床腫瘤治療的一個(gè)里程碑”。

凱美納的意義和價(jià)值，遠(yuǎn)不止于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。

中國已是癌癥大國，其中肺癌的發(fā)病率和死亡率均占第一。根據(jù)全國腫瘤登記中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國每年新發(fā)肺癌病例高達(dá)60萬，相當(dāng)于幾乎平均每分鐘就有1人被診斷為肺癌。近年來，嚴(yán)重的霧霾更加劇了中國人罹患肺癌的危險(xiǎn)，為此有專家預(yù)測，如果空氣污染狀況依然持續(xù)，再過20年左右的時(shí)間，中國將迎來肺癌井噴式爆發(fā)。

對于凱美納研發(fā)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)軍人丁列明來說，雖然凱美納已經(jīng)上市三年，被全國各大醫(yī)院高度認(rèn)可，并被浙江省列入醫(yī)保目錄推廣應(yīng)用，其銷售額和納稅額也以年均超過50%的速度增長，但商業(yè)上的成功絕非終極目標(biāo)。丁列明與同為國家“千人計(jì)劃”專家的五位創(chuàng)業(yè)伙伴的最大愿望是，通過凱美納的研發(fā)機(jī)制、臨床試驗(yàn)、上市應(yīng)用，以及稅收和醫(yī)保的政策扶持等實(shí)踐歷程，為中國的新藥研發(fā)探索一條可持續(xù)發(fā)展路徑，改變中國“仿制藥大國”的落后形象；同時(shí)，中國應(yīng)該依靠自主研發(fā)新藥來打破外國藥的價(jià)格壟斷，從源頭上解決“看病貴”這一社會(huì)難題。

11月5日，國務(wù)院總理李克強(qiáng)主持召開國務(wù)院常務(wù)會(huì)議，提出知識產(chǎn)權(quán)是發(fā)展的重要資源和競爭力的核心要素。要努力建設(shè)知識產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國，催生更加蓬勃的創(chuàng)新、創(chuàng)造、創(chuàng)業(yè)熱潮，用智慧升級“中國制造”。

20多天前，作為中國企業(yè)家代表，剛剛隨同李克強(qiáng)總理出訪歐洲的貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司（下稱“貝達(dá)藥業(yè)”）董事長丁列明，看到這條新聞，備感振奮。

作為國家“千人計(jì)劃”專家，丁列明2002年放棄在美國的生活工作歸國創(chuàng)業(yè)，十余年間都在做著同一件事：研制具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗肺癌藥。2011年，貝達(dá)藥業(yè)成功開發(fā)出中國第一個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥凱美納（學(xué)名：鹽酸?？颂婺幔?，打破了該領(lǐng)域外資藥一統(tǒng)天下的局面，被時(shí)任衛(wèi)生部部長陳竺譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。

十年磨一藥：國產(chǎn)藥從仿制到創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)折；民生領(lǐng)域的“兩彈一星”

10月16日晚，貝達(dá)藥業(yè)董事長丁列明從意大利返回北京，一下飛機(jī)就坐進(jìn)了《中國經(jīng)濟(jì)周刊》的采訪間。

經(jīng)歷了十幾個(gè)小時(shí)的飛行，丁列明臉上毫無倦容。這是一次特殊的旅行——作為企業(yè)家代表，丁列明隨同李克強(qiáng)總理出訪歐洲并參加了中歐論壇漢堡峰會(huì)第六屆會(huì)議。

丁列明在漢堡峰會(huì)上分享了一個(gè)觀點(diǎn)：在醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是創(chuàng)新藥領(lǐng)域，中國與世界的差距非常大，但如果你看到了中國的需求，就會(huì)明白，這當(dāng)中蘊(yùn)含著巨大的機(jī)會(huì)。

凱美納的成功為丁列明的這番話添加了漂亮的注釋。丁列明漢堡之行，一方面是為凱美納開拓國際市場，更重要的是希望引進(jìn)國際先進(jìn)的技術(shù)和人才，加速中國創(chuàng)新藥的發(fā)展進(jìn)程。

中國為什么需要自己的創(chuàng)新藥？看看這幾個(gè)數(shù)據(jù)：目前國內(nèi)醫(yī)藥市場上60%的產(chǎn)品由外資企業(yè)提供；在丁列明專注的小分子靶向抗癌藥領(lǐng)域，凱美納上市前，這個(gè)市場被兩大外資巨頭及其藥品所壟斷——阿斯利康的易瑞沙和羅氏制藥的特羅凱，國內(nèi)肺癌病人如用此藥，每月費(fèi)用分別是人民幣16500元和19800元。

中國每年新發(fā)肺癌病例高達(dá)60萬，死亡30多萬人，其中很大部分病人適用小分子靶向抗癌藥，但真正在用這些藥的不過3萬多人，因?yàn)椤坝貌黄稹薄?/p>

“正如習(xí)近平總書記今年5月在上?？疾煲患裔t(yī)療設(shè)備公司時(shí)所說，現(xiàn)在一些高端醫(yī)療設(shè)備老百姓用不起，要加快國產(chǎn)化進(jìn)程，降低成本。中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域也是一樣，必須要培育自己的產(chǎn)業(yè)、自己的品牌，這涉及到經(jīng)濟(jì)安全、民生安全。”丁列明說。

據(jù)介紹，凱美納上市后，每月用藥費(fèi)用降到了11800元。這不僅降低了病人的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，也打破了外資藥的高價(jià)壟斷，迫使其價(jià)格下降。

十年磨一藥。2011年8月12日，在人民大會(huì)堂凱美納的上市發(fā)布會(huì)上，時(shí)任衛(wèi)生部部長的陳竺稱凱美納的成功堪比民生領(lǐng)域的“兩彈一星”。而國家“十一五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)技術(shù)總師桑國衛(wèi)院士則稱，凱美納的研制成功標(biāo)志著中國從仿制到創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)折。

丁列明說：“我是這么理解陳竺部長提‘兩彈一星的含義的，首先，中國在創(chuàng)新藥上與國際差距巨大，新藥研發(fā)投入大、周期長、難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，國內(nèi)藥企都畏難而退；第二，其科技和臨床價(jià)值。所謂靶向藥，就是醫(yī)藥領(lǐng)域的‘精確制導(dǎo)導(dǎo)彈，只作用到腫瘤細(xì)胞，對人體副作用非常小，是革命性的創(chuàng)新藥，對民生非常重要?！?/p>

2012年8月，國際權(quán)威的醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供商 Citeline發(fā)布的全球2011年度上市的33個(gè)創(chuàng)新藥名單，首次把來自中國的新藥凱美納列入其中，是零的突破。談及成功秘訣，丁列明說：“最核心的就是自主創(chuàng)新?！?/p>

貝達(dá)藥業(yè)自主創(chuàng)新的成績令世界側(cè)目。凱美納三期臨床試驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士回憶：“2012年，我在荷蘭阿姆斯特丹舉辦的國際肺癌大會(huì)上報(bào)告凱美納的研究成果，可謂盛況空前。1000多人的大報(bào)告廳，早早的人都坐滿了，就想看看中國人要耍點(diǎn)什么新內(nèi)容。”endprint

“凱美納很快得到專家和病人的認(rèn)可?！睂O燕院士說，“凱美納不但有效，而且提高了病人的生存率，讓病人能夠活得更久。這是讓我們特別高興的事?！?/p>

國際水平學(xué)術(shù)大會(huì)：凱美納讓世界知道中國也能做國際頂級藥品

2014年10月25日，凱美納上市三周年學(xué)術(shù)峰會(huì)在杭州舉行。這次峰會(huì)不僅吸引了國內(nèi)600多位來自一線的醫(yī)院院長和醫(yī)生，還匯聚了孫燕院士、于金明院士、管忠震教授等國內(nèi)腫瘤研究領(lǐng)域的頂尖專家。

全英文PPT的精彩演講、國際前沿的技術(shù)與數(shù)據(jù)發(fā)布、癌癥診斷與治療的國際最新研究趨勢，腫瘤內(nèi)科分會(huì)場與胸外分會(huì)場的專業(yè)化設(shè)置，“這絕對是一場國際水平的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)。”廣東省人民醫(yī)院副院長、中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)主任委員吳一龍教授對記者說。

會(huì)議上發(fā)布的信息顯示，過去10年，肺癌治療進(jìn)入“基因組年代”，尋找并針對變異基因來治療肺癌，即“分子靶向治療”，成為一個(gè)重要的治療手段?；诖嗽淼姆肿影邢蛩幵趪獍l(fā)展非常蓬勃。而凱美納是唯一躋身該領(lǐng)域的中國新藥。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授管忠震是中國腫瘤臨床化療學(xué)科帶頭人，他在會(huì)上表示，對于肺癌，化療并不一定是最優(yōu)治療方案?！霸缒?，全世界對肺癌4期病人（癌細(xì)胞有廣泛轉(zhuǎn)移的晚期病人）都是用化學(xué)藥物治療。美國有統(tǒng)計(jì)，國際上常用的4種不同化療方案，治療效果都差不多，效果非常有限。病人5年存活率只有6%～10%，而且伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)?！惫苤艺鸨硎?，分子靶向治療出現(xiàn)在約10年前，對于晚期肺癌的療效比過去有明顯提高。“美國最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌4期病人5年存活率已經(jīng)達(dá)到20%以上。這是綜合治療的結(jié)果，分子靶向治療在其中起到非常大的作用?！惫苤艺鸨硎荆瑒P美納是中國人在這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)巨大成就。

“我們最早接觸到的分子靶向藥物就是易瑞沙、特羅凱，當(dāng)時(shí)，我們特別希望中國也能夠有自主產(chǎn)權(quán)的同類藥物。”孫燕院士回憶說，當(dāng)貝達(dá)藥業(yè)首席科學(xué)家王印祥博士找到他，希望由他來領(lǐng)導(dǎo)凱美納三期臨床試驗(yàn)，他欣然接受，就是源自對中國自主研發(fā)藥物的特別關(guān)注和支持。

當(dāng)然，并不是有了一種藥，就能完全解決肺癌治療問題，接下來要做的是進(jìn)一步研究，開發(fā)更多更好的藥物和治療手段。上海胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心的陸舜教授就指出，隨著對肺癌基因研究的深入，未知基因會(huì)越來越少，治療機(jī)制會(huì)越來越明確。“特異性的免疫治療與驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療相結(jié)合，可能是下一階段實(shí)現(xiàn)肺癌持久緩解、追求10年生存期的突破口。一個(gè)癌癥，特別是致命的肺癌，如果能活過10年，基本上可以認(rèn)為這個(gè)病是可治的，可治愈的?！标懰唇淌诜Q。

面對專家們在貝達(dá)藥業(yè)“學(xué)術(shù)大會(huì)”上的探討和交流，丁列明感慨頗多。兩年前，他曾去拜訪一位國內(nèi)頂尖的醫(yī)院院長?！拔乙贿M(jìn)門，他第一句話就說，‘我從來不跟國產(chǎn)藥打交道。見面很不愉快，沒說幾句話就把我攆出來了?！?/p>

丁列明說，他不怪這位院長，很多專家都是一聽國產(chǎn)藥就搖頭，因?yàn)殚L期以來，他們能夠用的“武器”大多是進(jìn)口藥，“國產(chǎn)藥讓他們沒有信心”。但現(xiàn)在情況開始明顯改變，“那位院長后來了解到，國產(chǎn)藥也可以做到國際水平，現(xiàn)在他非常支持我們了?！倍×忻髡f。

自主創(chuàng)新的底氣與膽量：“雙盲試驗(yàn)”挑戰(zhàn)國際巨頭

2002年的丁列明，在美國已經(jīng)是執(zhí)業(yè)醫(yī)師，有很好的生活和社會(huì)地位?！昂芏嗯笥讯甲匀粫?huì)聊到，我為什么要放棄在美國的一切，承擔(dān)這么大風(fēng)險(xiǎn)回國創(chuàng)業(yè)？答案是：除了內(nèi)心創(chuàng)業(yè)的沖動(dòng)、報(bào)國的想法，現(xiàn)實(shí)是我們在中國做了一件在美國做不到的事?！倍×忻鲗τ浾哒f，“在美國，我們充其量做其中某一段的研發(fā)，絕不可能靠我們幾個(gè)留學(xué)生的力量，完成這樣一個(gè)新藥所有的研究，更不要說產(chǎn)業(yè)化、走向市場。這體現(xiàn)了中國的機(jī)會(huì)。”

研制新藥在全球來說都是一件難事。國際醫(yī)藥界有個(gè)通行的說法：研制一款新藥要經(jīng)歷“雙十”：耗時(shí)10年時(shí)間，投入10億美金。而“風(fēng)險(xiǎn)”是丁列明在訪談中說得最多的一個(gè)詞：從技術(shù)、資金，到審批、臨床試驗(yàn)，再到上市銷售，任何一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上出了問題，都會(huì)導(dǎo)致功虧一簣。

“從技術(shù)上，首先看能不能找到合適的化合物。要做成一個(gè)藥，需要上萬份化合物作為起步，成功率也就萬分之幾。即便篩選出來上了臨床試驗(yàn)，成功率也就百分之十幾?！倍×忻髡f。

申請臨床試驗(yàn)批文，在國外需要一個(gè)月時(shí)間，而在中國需要一年到一年半時(shí)間。這讓丁列明非常糾結(jié)，作為一家新創(chuàng)辦的公司，根本耗不起時(shí)間。

“當(dāng)時(shí)在惆悵糾結(jié)了多個(gè)夜晚后，我鼓起勇氣給時(shí)任浙江省委書記的習(xí)近平寫了一份報(bào)告。習(xí)近平很快作了批示，要求有關(guān)部門幫助協(xié)調(diào)。上報(bào)7個(gè)月后，凱美納于2006年6月獲得了臨床試驗(yàn)的批文?！倍×忻骰貞浾f，領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)心和支持一直伴隨凱美納走向成功。

接下來的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，每一次都像一場大考，而且，資金投入非常大?！?008年，Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將開始，我們滿世界去找錢也沒找到。走投無路下，只有求助公司所在的杭州市余杭區(qū)政府。政府又雪中送炭，借給我們1500萬元，買來對照的進(jìn)口藥，啟動(dòng)Ⅲ期臨床研究。之后我們又獲得了國家、省里重大專項(xiàng)的支持，金融機(jī)構(gòu)和銀行的支持也跟上了。”丁列明至今談及仍難掩感激之情。

由于Ⅰ期、Ⅱ期結(jié)果良好，Ⅲ期試驗(yàn)貝達(dá)藥業(yè)做了一個(gè)大膽的決定——選擇當(dāng)時(shí)市場上最好的抗肺癌藥易瑞沙做“陽性對照雙盲試驗(yàn)”，即一半病人服用凱美納，另一半病人服用易瑞沙；所謂雙盲，就是病人、醫(yī)生和貝達(dá)藥業(yè)都不知道病人服的是凱美納還是對照藥。

在此之前，國內(nèi)新藥研發(fā)都選擇與安慰劑（淀粉做的空藥片）做對照，只要新藥效果稍好一些，就能凸顯治療效果。選擇跟最強(qiáng)的對手打擂臺(tái)，丁列明走的是一步險(xiǎn)棋。但不如此，則無法證明自己，難以得到業(yè)界的認(rèn)可。

孫燕院士仍清楚地記得當(dāng)時(shí)的一個(gè)小插曲。“雙盲試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。我們都很擔(dān)心。只有那一次，我要求第三方公司只對我一個(gè)人打開盲底，發(fā)現(xiàn)這個(gè)病人是易瑞沙組的，我心里頭暗自高興?！眅ndprint