顏晶晶等

[摘要] 肺動脈高壓（PH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的一種常見合并癥，它被廣泛認(rèn)為是影響COPD患者臨床癥狀、發(fā)病率、病死率及預(yù)后的獨立因素。這一觀點激勵人們對COPD相關(guān)PH的發(fā)病機制進行深入研究，為新的治療方案的研發(fā)提供理論依據(jù)。同時完善相關(guān)實驗室及臨床檢查對該病的及早發(fā)現(xiàn)、診斷及治療起到了積極的意義。只有對COPD患者進行詳細的評估，篩選出PH人群，才能制訂出明確的治療方案，從而達到更好的臨床治療效果。本研究就COPD相關(guān)PH的發(fā)病機制、臨床特點及相關(guān)診斷方法作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 肺動脈高壓；慢性阻塞性肺疾病；機制；診斷

[中圖分類號] R563.9 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（a）-0163-04

Progress in diagnosis of pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease

YAN Jingjing ZHAO Dongfang LIU Zheng

Department of Respiratory， Petroleum Clinical Medical College of Hebei Medical University， Hebei Province， Langfang 065000， China

[Abstract] Pulmonary hypertension （PH） is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease. It is widely recognized as an independent factor to the clinical manifestations， morbidity， mortality and prognosis of the COPD disease process. This recognition stimulates further research on the pathogenesis of PH associated with COPD as the basis for exploring new therapeutic strategies. Meanwhile， the related laboratory and clinical examinations are necessary for detection， diagnosis and treatment of the disease as soon as possible. Only by making detail assessment on COPD patients to screen patients with PH can we develop a specific treatment， and then get a better therapeutic effect. This review is about the pathogenesis， clinical manifestations， methods of diagnosis of PH associated with COPD.

[Key words] Pulmonary hypertension； Chronic obstructive pulmonary disease； Mechanism； Diagnosis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是目前嚴(yán)重危害人類身心健康的一類呼吸系統(tǒng)常見病、高發(fā)病。該病以不完全可逆性氣流受限、病程遷延反復(fù)、呈進行性發(fā)展為特點，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和勞動能力，給社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1]。肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD最常見的一種并發(fā)癥，是COPD發(fā)展至肺心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后[2]。如能充分了解COPD相關(guān)PH形成的機制，對COPD患者進行詳細全面的評估，做到早期診斷，從而制訂適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，可在延緩病程、降低病死率方面獲益。本文就COPD患者肺動脈高壓的發(fā)病機制及診斷有關(guān)的研究進展予以綜述。

1 COPD相關(guān)PH的發(fā)病機制

2008年在美國Dana Point舉行的第四屆世界PH會議對PH的分類進行了最新修訂[3]，最終分類包括動脈性PH（PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH及其他PH。將COPD引起的PH歸為第三類，即肺部疾病和（或）低氧所致PH。近幾年，COPD相關(guān)肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展過程成為研究熱點，了解其發(fā)病機制對于尋找新的診斷及治療方法提供理論基礎(chǔ)。Minai等[4]認(rèn)為引起肺動脈高壓的因素主要分為功能性因素及結(jié)構(gòu)性因素，同時基因遺傳及環(huán)境暴露（如吸煙等）在PH的發(fā)生發(fā)展過程中起到了不可忽視的作用。

1.1 功能性因素

COPD患者因氣流受限、肺過度充氣、通氣/血流比例失調(diào)，導(dǎo)致肺組織缺氧及高碳酸血癥。肺泡缺氧會導(dǎo)致肺血管收縮，從而引起肺循環(huán)阻力增高[5]。引起上述表現(xiàn)的分子機制[6-8]：缺氧使血管平滑肌細胞膜鉀通道關(guān)閉，外向性K+電流減少，膜電位下降，細胞膜表面發(fā)生去極化，觸發(fā)鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流入細胞內(nèi)，肌肉的興奮-收縮耦聯(lián)效應(yīng)增強，導(dǎo)致肺血管收縮，同時高碳酸血癥時過多的H+可以使局部的肺血管對缺氧的收縮敏感性提高，加重PH。另外，缺氧會導(dǎo)致內(nèi)皮收縮及舒張功能的紊亂，這與引起肺動脈血管擴張的一氧化氮、環(huán)前列腺素等介質(zhì)的生物利用度減少，而引起血管收縮的內(nèi)皮素-1、5-羥色胺等活性物質(zhì)分泌增多有關(guān)。此外，有研究顯示[9-11]，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是調(diào)節(jié)細胞缺氧應(yīng)答的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是無數(shù)氧依賴性的生理和病理生理過程的核心成分。缺氧使HIF分泌水平上調(diào)，可導(dǎo)致內(nèi)皮素-1及一氧化氮的平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致肺動脈血管收縮。同時，可引起繼發(fā)性的紅細胞增多，適度的紅細胞增多對改善COPD患者的缺氧狀態(tài)有益，但過度的紅細胞增多會導(dǎo)致血液黏稠度升高，增加了形成血栓的風(fēng)險，而血栓形成會進一步加重PH。

1.2 結(jié)構(gòu)性因素

肺血管的重塑是COPD相關(guān)PH形成的主要結(jié)構(gòu)性因素。COPD本身是一種有多種因素（遺傳、吸煙、生物燃料等）引起的氣道慢性炎癥性疾病，多種炎癥介質(zhì)的浸潤使肺小動脈內(nèi)膜增生，管壁增厚，管腔狹窄，增加肺循環(huán)阻力，引發(fā)了肺動脈壓力的升高。隨著COPD患者病情的進展，長期的肺動脈壓力升高會導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露，誘發(fā)血栓形成。加之缺氧導(dǎo)致的血液黏滯，促進了肺血管血栓的形成。這些變化都將使肺動脈壓力進一步升高，由此形成惡性循環(huán)。COPD患者病情逐漸加重，最終形成肺氣腫，肺泡內(nèi)壓升高，壓迫局部肺毛細血管，造成毛細血管管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高[12]。肺泡壁破裂造成毛細血管網(wǎng)毀損，肺血管床明顯減損造成循環(huán)阻力增大?；颊咭蛉毖醮鷥斝缘卦黾有妮敵隽浚窝髟龆?，肺循環(huán)阻力增高，由此進一步加劇了PH。

以上所提及的引起PH的諸多因素并不是孤立存在的，各因素相互作用，互為因果，最終導(dǎo)致了PH的形成。

2 PH的診斷

2.1 臨床癥狀及體征

典型臨床癥狀及體征為：呼吸困難、疲勞、暈厥；第二心音（P2）亢進、三尖瓣區(qū)收縮期雜音、可聞及第3、4心音。但臨床上晚期COPD患者無論是否合并PH都表現(xiàn)為類似的癥狀，如運動后呼吸困難和疲勞，其根本原因是呼吸道氣流受限和肺過度充氣而不是PH。此外，臨床上存在一些“不成比例”PH的COPD患者，即患者平均肺動脈壓>35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），伴有輕至中度氣流受限。由于氣流受限并不嚴(yán)重，故其發(fā)生重癥PH似乎不是COPD進展所致，其發(fā)生嚴(yán)重低氧血癥的原因是通氣-灌注失衡或患者存在右向左的分流，而不是嚴(yán)重氣流受限所致的肺泡低通氣[13]。這時就應(yīng)注意伴隨的影響肺循環(huán)的其他疾?。ㄈ缱笮乃?、肺栓塞、睡眠呼吸暫停綜合征等），故進一步完善相關(guān)實驗室檢查及臨床檢查手段成為必要。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血氣分析 血氣分析作為評價COPD患者血氧各項指標(biāo)的情況已廣泛應(yīng)用于臨床，同時對于“不成比例”PH的COPD患者，是否合并肺栓塞做出初步臨床評估。理論依據(jù)是肺栓塞患者常伴有吸氧無法糾正的低氧及低二氧化碳血癥。

2.2.2 C-反應(yīng)蛋白（C-reacting protein，CRP） CRP不僅是反映COPD急性加重期炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，而且在PH的形成過程中起著十分重要的作用[14]。Kwon等[15]研究發(fā)現(xiàn)PH患者中血漿CRP較非PH者高，Quarck等[16]還發(fā)現(xiàn)CRP升高的PH患者的2年生存期較CRP水平正常者短。國內(nèi)也有研究顯示COPD患者的肺動脈壓增高與較高的血清CRP水平有關(guān)[17]，這與CRP可導(dǎo)致使肺血管壁損傷和血管平滑肌細胞增殖，還可降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達及生物活性，使一氧化氮合成減少，并刺激ET-1的釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管重塑有關(guān)。

2.2.3 腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 血漿BNP水平作為心血管疾病發(fā)作及預(yù)后評估的指標(biāo)在許多實驗中已得到證實，而在左心功能正常情況下，BNP是肺動脈高壓引起右心負(fù)荷加重的指標(biāo)。當(dāng)COPD繼發(fā)PH時，右心室后負(fù)荷增加，代償性的分泌腦尿鈉肽增多。謝新明等[18]發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平隨著肺動脈壓力的升高持續(xù)升高。多項研究表明[19-20]，無論在COPD穩(wěn)定期或急性加重期，血漿BNP水平均可作為患者肺動脈壓力評估的指標(biāo)，且血漿BNP水平高的患者急性發(fā)作的概率上升，且預(yù)后較差。

2.2.4 血漿D-二聚體 血漿D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白形成的降解產(chǎn)物之一。缺氧、炎癥是COPD相關(guān)PH形成的重要原因，由于缺氧及炎癥等是血管內(nèi)皮損傷，引起凝血酶原激活，導(dǎo)致血漿D-二聚體升高，進而繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致PH進一步加重。丁芳等[21]研究發(fā)現(xiàn)無論輕度PH組還是中重度PH組血漿D-二聚體水平較對照組均明顯升高，顯示血漿D-二聚體在評估PH嚴(yán)重程度方面有一定的價值。

2.3 臨床檢查

2.3.1心電圖 心電圖對肺動脈高壓的診斷靈敏度并不高，但對發(fā)現(xiàn)重度PH有一定價值[2]。主要為右心室肥大的改變，如電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯、V1導(dǎo)聯(lián)R/S>1，V5或V6導(dǎo)聯(lián)R/S<1，Ⅱ、avF導(dǎo)聯(lián)P波高尖（>2.5 mm），也可見低電壓的表現(xiàn)等。李寅[23]所做研究認(rèn)為，12導(dǎo)聯(lián)心電圖對PH具有高度敏感性，可利用于早期臨床診斷，Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波振幅>0.21 mV、QRS電軸>87°、Rv1+Sv5>0.76 mV等右心室肥大征象時應(yīng)考慮到PH可能。

2.3.2 肺功能 肺功能檢查對診斷COPD是必需的，但是肺活量、第一秒用力呼氣容積（FEV1）和FEV1/用力肺活量（FVC）對于預(yù)測COPD時的mPAP并無多大價值，有時僅僅表現(xiàn)為FVC的減少[22]。但即使COPD患者肺功能基本正常，但如果其mPAP相當(dāng)高，結(jié)合COPD患者血氣分析PaO2、PaCO2降低明顯，肺動靜脈氧分壓差明顯增加，則需高度警惕合并“不成比例”PH。

2.3.3 胸部X線及CT檢查 胸部X線檢查肺動脈高壓的表現(xiàn)主要有：因中央動脈擴張，周圍血管纖細形成的“殘根征”；右下肺動脈擴張（直徑>16 mm）；右心室增大導(dǎo)致心胸比>0.5。肺動脈壓力增高伴有肺動脈直徑的變化，肺動脈壓與肺動脈直徑呈正相關(guān)，經(jīng)胸部CT檢查能更直觀的測量肺動脈的寬度，了解患者肺動脈高壓的嚴(yán)重程度。有文獻報道[24-25]，COPD患者CT平掃檢查時主肺動脈直徑>29 mm（敏感性、特異性、陽性預(yù)測值分別為87%、89%、97%），主肺動脈直徑、降主動脈直徑比值>（1.32±0.18），主肺動脈直徑/胸椎椎體橫徑比值>（1.12±0.13）時提示PH。且3或3個段以上的肺動脈與相伴支氣管的外徑比值>1時最具特異性，達100%。為比較簡單的方法是肺動脈主干直徑大于同層升主動脈的直徑，但是肺動脈主干直徑與肺動脈高壓的程度之間無明確線性關(guān)系。

2.3.4 多普勒超聲心動圖 多普勒超聲心動圖是通過測定肺動脈主干血流速度或三尖瓣最大反流速度來計算肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為[26]：PASP>35 mm Hg。輕度PH（PASP：35～50 mm Hg），中度PH（PASP：>50～70 mm Hg），重度PH（PASP大于70 mm Hg）。它能夠全面提供心臟的解剖和功能信息，無創(chuàng)性定量測量肺動脈壓力，具有方法便捷、價格低廉、可重復(fù)性較好特點，有較高的敏感性和特異性，是目前PH篩選的最主要方法。吳積新[27]比較了52例PH瓣膜反流壓差估測法與右心導(dǎo)管所測的PASP，結(jié)果顯示兩組相關(guān)性良好（r = 0.854，P < 0.01），超聲心動圖診斷PH的符合率為100%，不存在漏診可能。多普勒超聲心動圖測得的肺動脈收縮壓與右心導(dǎo)管測得的數(shù)值相差2.8 mm Hg，引起這一偏差的主要原因為：操作者的主觀偏差及肺過度充氣對觀察視野的影響[22]。但作為一種非侵襲性檢查，在無法進行右心導(dǎo)管試驗的情況下，只要有經(jīng)驗的技師加以謹(jǐn)慎操作，超聲心動圖的準(zhǔn)確性及實用性可明顯增加。

2.3.5 右心導(dǎo)管檢查 右心導(dǎo)管檢查是評價右心功能和測量肺動脈壓的金標(biāo)準(zhǔn)，能精確測量右心房、右心室和肺動脈的壓力。診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]：在海平面靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查mPAP≥25 mm Hg，或運動后mPAP≥30 mm Hg，還同時要求肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤15 mm Hg根據(jù)靜息狀態(tài)下mPAP的水平，PH可分為輕度（mPAP：26～35 mm Hg）、中度（mPAP：36～45 mm Hg）和重度（mPAP>45 mm Hg）。同時，它也是有缺陷的，首先，它是一種有創(chuàng)檢查，需住院進行操作；其次，該項技術(shù)無法測量肺循環(huán)的瞬時壓力[5]。

以上臨床檢查手段中，心電圖與胸部X線因價格經(jīng)濟、能為診斷PH提供間接證據(jù)，故在臨床應(yīng)用普遍，但缺乏特異性。故在設(shè)備完善的大型醫(yī)療機構(gòu)，胸部CT及超聲心動圖能對COPD相關(guān)PH做出更準(zhǔn)確的診斷。除此之外，還有6 min步行試驗（six-minute walk test，6 MWT），因它簡單易行，且重復(fù)性強，可作為評估病情及評價治療效果的有效手段。最新研究顯示[29-32]，6 min階梯試驗（six-minute step test，6 MST）能更好地評估患者的運動耐力。另外還有核磁共振檢查，因其可能是最好的測量右心室射血分?jǐn)?shù)和右心室重量的方法，但在診斷COPD相關(guān)PH中的作用尚需進一步研究[14]。最新數(shù)據(jù)顯示[33-37]，COPD患者中有38.7%合并有PH，其存在顯著增加了COPD患者的住院率及病死率。

綜上所述，多種因素參與COPD相關(guān)PH的發(fā)生、發(fā)展過程，其中缺氧和炎癥在這一過程中起到了重要作用。對COPD患者進行全面的檢查評估，及時發(fā)現(xiàn)COPD相關(guān)PH的存在，排除相關(guān)合并癥（心血管疾病、肺栓塞等），同時在了解其發(fā)病機制的基礎(chǔ)上，針對其中的某一環(huán)節(jié)進行干預(yù)，如給予長期家庭氧療、應(yīng)用抗氣道炎癥及新型支氣管擴張藥物（一氧化氮、內(nèi)皮素-1受體抑制劑）等，對改善COPD患者的生活質(zhì)量及預(yù)后大有裨益。

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（收稿日期：2014-07-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）