孫少林，劉鐵欽，王啟文，張立新，賈春祎

1.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外二科，吉林 長春130012；

2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，遼寧 沈陽110001

310例65歲以上老年人非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)治療

孫少林1，劉鐵欽2，王啟文1，張立新1，賈春祎1

1.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外二科，吉林 長春130012；

2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，遼寧 沈陽110001

背景與目的：隨著醫(yī)療健康條件的改善，人類預(yù)期壽命不斷延長。2012年，全世界60歲以上的人口已達(dá)到8.1億，占全世界總?cè)丝诘?1%。全球人口老齡化的進(jìn)程將不可避免地導(dǎo)致越來越多的老年人被診斷出肺癌，對這類人群的手術(shù)方式仍然存在爭議。本文通過研究老年肺癌的臨床特點，了解不同手術(shù)方式對老年人肺癌預(yù)后的影響。方法：2006—2012年，共有310例年齡在65歲以上的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科及吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外二科接受手術(shù)治療。我們對患者的性別、疾病分期、組織學(xué)、吸煙狀況、吸煙量、手術(shù)方法、多學(xué)科綜合治療和總生存期等臨床資料進(jìn)行回顧性分析。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗。結(jié)果：256例(82.6%)老年患者接受標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)，54例(17.4%)患者接受姑息切除術(shù)。總體的5年生存率為52.9%。接受不同手術(shù)方式(肺葉切除術(shù)和姑息切除術(shù))的患者5年生存率相似(60.5% vs 60.8%，P=0.381)。性別(P=0.024)、疾病分期(P=0.028)、吸煙狀態(tài)(P=0.034)和吸煙量(P=0.028)顯著地影響了患者的預(yù)后。多變量Cox比例風(fēng)險分析顯示，吸煙狀況是影響肺癌患者預(yù)后的獨立因素，相關(guān)的風(fēng)險比為1.660(1.058～2.606，P=0.028)。結(jié)論：在老年NSCLC患者中，與肺葉切除術(shù)相比，姑息切除同樣可延長患者的生存期。吸煙狀況與老年肺癌患者的生存期密切相關(guān)。

老年人；非小細(xì)胞肺癌；吸煙狀況；手術(shù)切除

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的首要病因［1］。手術(shù)治療被認(rèn)為是早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的首選治療［2］。在過去的10年中，肺葉切除術(shù)一直是標(biāo)準(zhǔn)的外科手術(shù)方式。姑息切除術(shù)(如楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù))應(yīng)用于如下患者：Ⅰ期NSCLC；存在伴發(fā)疾病或心肺功能無法耐受肺葉切除［3］。近年來有文獻(xiàn)報道，隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展，尤其電視胸腔鏡手術(shù)的普及，姑息切除術(shù)被廣泛應(yīng)用，并且取得了與肺葉切除術(shù)相似的長期生存率［4］。本文旨在探討影響老年肺癌患者術(shù)后的預(yù)后因素。

1 資料和方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

選擇2006-2012年，于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科及吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外二科接受開胸手術(shù)的310例65歲以上的NSCLC患者?；颊咝g(shù)前均接受了全面的身體檢查，包括肺功能、心電圖、核素骨顯像、腦部CT、胸部CT及支氣管鏡檢查。

1.2 患者資料

本組患者共310例，男性185例，女性125例，年齡65～84歲，中位年齡69歲。腫瘤組織學(xué)類型如下：腺癌184例，鱗狀細(xì)胞癌116例，大細(xì)胞癌9例，腺鱗癌1例。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

根據(jù)手術(shù)切除范圍，將手術(shù)分為肺葉切除術(shù)(包括1個肺葉、2個肺葉和全肺切除術(shù))和姑息切除術(shù)(包括肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù))。姑息切除術(shù)的適應(yīng)癥包括：肺通氣功能重度障礙或慢性肺疾病(肺活量異常、明顯肺間質(zhì)改變或CT提示嚴(yán)重肺氣腫)；心功能不全或心血管疾病史；既往肺部手術(shù)史(大于肺葉切除術(shù))或多發(fā)肺癌；癌癥病史。多學(xué)科綜合治療包括化療、放療和靶向治療3種治療方式單獨或聯(lián)合應(yīng)用。

1.3.2 診斷

術(shù)前未取得病理診斷的患者術(shù)中對切除的腫瘤行冰凍切片病理檢查。術(shù)后根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)分期系統(tǒng)(第7版)對肺癌進(jìn)行分期［5］。

1.3.3 觀察指標(biāo)

用于回顧性分析的預(yù)后因素包括性別、疾病分期、病理結(jié)果、吸煙狀況、吸煙量、手術(shù)方法、多學(xué)科綜合治療和總生存期。吸煙量(PY)定義為每天吸煙包數(shù)(每包20支)乘以吸煙年數(shù)，分為PY≤20和PY>20，用以量化吸煙數(shù)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。生存期使用Kaplan-Meier法，數(shù)據(jù)之間的比較采用log-rank檢驗。Cox比例風(fēng)險模型用來確定影響生存的相關(guān)變量。中位值顯示為95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存時間為手術(shù)之日起至最近一次隨訪日期(2013年7月1日)。

2 結(jié) 果

2.1 總體5年生存率

臨床研究結(jié)果見表1。共有2 5 6例(82.6%)患者行肺葉切除術(shù)，54例(17.4%)患者行姑息切除術(shù)。接受肺葉切除術(shù)的患者與接受姑息切除術(shù)的患者的5年生存率相似(60.5% vs 60.8%，P=0.381)。全組無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。病理結(jié)果、手術(shù)方法和多學(xué)科綜合治療等預(yù)后因素對生存率沒有顯著影響(表2)?？傮w5年生存率為52.9%(圖1)。

2.2 性別對生存率的影響

女性患者為70.0%，男性患者為45.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.024，圖2)。

2.3 吸煙對生存率的影響

在310例患者中，161例(51.9%)無吸煙史，149例(48.1%)有吸煙史。不吸煙患者的5年生存率為73.3%，明顯高于吸煙患者(50.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002，圖3)。PY≤20和PY>20的患者總的5年生存率分別為70.6%和43.5% (P<0.001)。

2.4 不同病理分期對生存率的影響

Ⅰ期患者的5年生存率為67.4%，Ⅱ期和Ⅲ期分別為64.7%和46.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028，圖4)。

表1 310例老年肺癌患者的臨床資料Tab. 1 The clinical data of 310 elderly patients with lung cancer

表2 Cox模型Tab. 2 Cox model

圖1 總體的5年生存率Fig. 1 Total five-year survival rate

3 討 論

在世界范圍內(nèi)，每年肺癌新發(fā)病例約161萬，死亡人數(shù)約138萬，肺癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占癌癥相關(guān)新發(fā)病率和死亡率的首位［6］。隨著全球人口老齡化，肺癌患者的中位年齡已經(jīng)達(dá)到70歲以上，年齡超過80歲的患者所占比例不斷增加［7］。老年肺癌患者的數(shù)量不斷增加，但針對老年肺癌患者的外科治療方案卻仍然存在爭議。Ginsberg等［8］在1995年進(jìn)行的一項研究表明，早期NSCLC患者(T1N0)進(jìn)行姑息切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比，有較高的局部復(fù)發(fā)率和較高的死亡率，因而肺葉切除術(shù)應(yīng)該作為早期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。在過去的10年中，肺葉切除結(jié)合淋巴結(jié)清掃術(shù)一直是治療早期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的外科治療方案。然而，由于老年患者在心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)上的生理變化，基礎(chǔ)疾病的發(fā)生機(jī)率不斷增加，老年肺癌患者圍手術(shù)期發(fā)生危及生命的并發(fā)癥的風(fēng)險隨之增加，文獻(xiàn)報道圍手術(shù)期死亡率為2.8%～4.0%［9-12］。有研究表明，行解剖性肺段切除術(shù)的患者術(shù)后半年肺功能一秒用力呼氣容積要優(yōu)于行肺葉切除術(shù)的患者［13］。Okami等［4］進(jìn)行的一項回顧性研究表明，在年齡超過75歲的肺癌患者中，肺葉切除術(shù)和姑息切除術(shù)的5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究也取得了相同的結(jié)果。因此，對于一般狀態(tài)欠佳的老年患者，我們往往不推薦肺葉切除術(shù)。相反，姑息切除術(shù)如楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)，對于患者的手術(shù)創(chuàng)傷、心肺功能影響和免疫功能的損害均較肺葉切除術(shù)減小，降低了圍手術(shù)期風(fēng)險，因而能夠迅速恢復(fù)，一般預(yù)后較好。

肺癌患者的預(yù)后往往依賴于疾病的分期［14］，這一點已通過我們的數(shù)據(jù)得到證明。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療在降低肺癌死亡率方面至關(guān)重要。然而，其他影響肺癌患者預(yù)后的因素也應(yīng)加以考慮。其中一個重要的基本因素就是性別。有研究指出，在NSCLC患者中，無論是否接受手術(shù)治療，女性生存期均顯著長于男性［15］。在本組患者中，女性5年生存率亦顯著高于男性。與性別有關(guān)的一些混雜因素可能會影響肺癌患者的生存期。一個代表性因素即男女之間吸煙習(xí)慣的差別。有文獻(xiàn)報道，吸煙在肺癌中可能是最壞的預(yù)后因素，吸煙習(xí)慣引起的患病率的差異可能會導(dǎo)致兩性之間生存結(jié)果的顯著差異［16］。香煙煙霧中含有致突變和致癌的化學(xué)物質(zhì)，可能與基因突變的腫瘤抑制基因(如p53)有關(guān)。 Ishida等［17］的研究顯示，含有p53基因的腫瘤表現(xiàn)出突變的速度增快，這也是PY＞20的患者比PY≤20的患者預(yù)后差的原因。本研究結(jié)果也顯示，大量吸煙史是提示預(yù)后不好的一個重要臨床指標(biāo)。

圖2 不同性別的生存曲線Fig. 2 The survival curve between different gender

圖3 吸煙患者與不吸煙患者的生存曲線Fig. 3 The survival curve between smoking and non-smoking patients

圖4 術(shù)后不同分期的生存曲線Fig. 4 The survival curve by stages after surgery

當(dāng)然，本研究也存在一定缺陷。首先這項研究是回顧性的，手術(shù)是在選擇性人群中進(jìn)行，故有可能存在數(shù)據(jù)偏倚和選擇性偏倚，可能會影響研究結(jié)果。例如，姑息切除組可能由年老或一般狀態(tài)較差的患者組成，而較年輕的或一般狀態(tài)好的患者多接受肺葉切除術(shù)。其次，姑息切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比，不能提供詳盡的信息(尤其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況)來進(jìn)行臨床分期。

總之，姑息切除術(shù)為老年患者提供了一個與標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除相仿的長期生存率。但由于我們的樣本量較小，隨機(jī)的大樣本多中心的研究是必要的，以進(jìn)一步評估不同治療策略的效果。

［1］ PIROZYNSKI M. 100 years of lung cancer［J］. Respir Med, 2006, 100: 2073-2084.

［2］ CRINò L, WEDER W, VAN MEERBEECK J, et al. Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up［J］. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl 5): v103-v115.

［3］ SCOTT W J, HOWINGTON J, FEIGENBERG S, et al. Treatment of non-small cell lung cancer stage I and stage II: ACCP evidence-based clinical practice guidelines(2nd edition)［J］. Chest, 2007, 132(3 Suppl): 234-242.

［4］ OKAMI J, ITO Y, HIGASHIYAMA M, et al. Sublobar resection provides an equivalent survival after lobectomy in elderly patients with early lung cancer［J］. Ann Thorac Surg, 2010, 90(5): 1651-1656.

［5］ GOLDSTRAW P, CROWLEY J, CHANSKY K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours［J］. J Thorac Oncol, 2007, 2(8): 706-714.

［6］ FERLAY J, SHIN H R, BRAY F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008［J］. Int J Cancer, 2010, 127: 2893-2917.

［7］ BLANCHARD E M, ARNAOUTAKIS K, HESKETH P J. Lung cancer in octogenarians［J］. J Thorac Oncol, 2010, 5(6): 909-916.

［8］ GINSBERG R J, RUBINSTEIN L V. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group ［J］. Ann Thorac Surg, 1995, 60(3): 615- 623.

［9］ PAGNI S, MCKELVEY A, RIORDAN C, et al. Pulmonary resection for malignancy in the elderly: is age still a risk factor?［J］. Eur J Cardiothorac Surg, 1998, 14: 40-45.

［10］ BIRIM O, ZUYDENDORP H M, MAAT A P, et al. Lung resection for non-small-cell lung cancer in patients older than 70:mortality, morbidity, and late survival compared with the general population［J］. Ann Thorac Surg, 2003, 76: 1796-1801.

［11］ PAGNI S, FEDERICO J A, PONN R B. Pulmonary resection for lung cancer in octogenarians［J］. Ann Thorac Surg, 1997, 63: 785-789.

［12］ SHIRVANI S M, JIANG J, CHANG J Y, et al. Lobectomy, Sublobar Resection, and Stereotactic Ablative Radiotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancers in the Elderly［J］. JAMA Surg, 2014 , 149(12): 1244-1253.

［13］ 石榮興, 陳亮, 朱全, 等. 完全胸腔鏡下解剖性肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)術(shù)后肺功能的比較［J］. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 2013, 33(6): 802-805.

［14］ MOUNTAIN C F. Revisions in the international system for staging lung cancer［J］. Chest, 1997, 111(6): 1710-1717.

［15］ OUELLETTE D, DESBIENS G, EMOND C, et al. Lung cancer in women compared with men: stage, treatment, and survival［J］. Ann Thorac Surg, 1998, 66(4): 1140-1143.

［16］ GUO N L, TOSUN K, HORN K. Impact and interactions between smoking and traditional prognostic factors in lung cancer progression［J］. Lung Cancer, 2009, 66(3): 386-392.

［17］ ISHIDA H, IRIE K, ITOH T, et al. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki-67 growth fraction［J］. Cancer, 1997, 80(6): 1034-1045.

Surgical treatment for 310 elderly patients with non-small cell lung cancer

SUN Shaolin1, LIU Tieqin2, WANG Qiwen1, ZHANG Lixin1, JIA Chunyi2 (1.The Second Department of Thoracic Surgical Oncology, Jilin Province Tumor Hospital, Changchun Jilin 130012, China; 2.Department of Thoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang Liaoning 110001, China)

JIA Chunyi E-mail: jiacy78@hotmail.com

Background and purpose:Life expectancy has continuously improved in recently years with the development of medical level. In 2012, the amount of people who were above 60 years old has reached 810 million and account for 11% of worldwide population. The worldwide population shift towards older ages will inevitably lead to more elderly patients being diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC). It still remains controversial whether sublobar resection is effective in such cases. In order to solve this question, we need to understand the clinical characteristics of these tumors.Methods:From 2006 to 2012, a total of 310 patients with NSCLC who were above 65 years old underwent surgical resection in Department of Thoracic Surgery, the First Affiliated Hospital of China Medical University and the Second Department of Thoracic Surgical Oncology, Jilin Province Tumor Hospital. The clinical data were retrospectively analyzed in sex, stage, histology, smoking status, smoking amount, drinking status, surgical approaches, multimodality therapy and overall survival. Survival was analyzed by Kaplan-Meier method and log-rank test.Results:There were 256 (82.6%) elderly patients who underwent standard lobectomies and 54 (17.4%) patients who underwent sublobar resections. The overall 5-year survival rate was 52.9%. Patients with different surgicalapproaches (lobectomy and sublobar resection) had nearly the same 5-year survival rates (60.5% vs 60.8%, P=0.381). The prognosis were significantly influenced by gender (P=0.024), stage of disease (P=0.028), smoking status (P=0.034) and smoking amount (P=0.028). The multivariate Cox proportional hazards analysis revealed that the smoking status was associated with the hazard ratio of 1.660 (1.058-2.606; P=0.028).Conclusion:In elderly NSCLC patients, sublobar resection is considered to be an appropriate treatment in comparison with lobectomy, as this procedure provides an equivalent long-term survival. The survival of elderly patients with lung cancer is closely related to the smoking status.

Elderly; Non-small cell lung cancer; Smoking status; Surgical resection

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.05.011

R734.2

A

1007-3639(2015)05-0382-05

2014-09-02

2014-11-15）

賈春祎 E-mail:jiacy78@hotmail.com