復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

非編碼RNA在胃腸間質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

王春萌，陳杰，師英強(qiáng)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，發(fā)病原因主要是由于原癌基因受體酪氨酸激酶或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體基因活化突變。分子靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼是抑制KIT、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α多肽(platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因酪氨酸激酶活性的藥物，其能有效治療進(jìn)展期GIST。但是，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼在治療GIST過(guò)程中存在原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。隨著近年來(lái)對(duì)非編碼RNA的生理功能和作用機(jī)制的深入研究，使人們逐步認(rèn)識(shí)到非編碼RNA對(duì)基因表達(dá)的廣泛調(diào)控作用，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等過(guò)程中扮演著重要角色。研究非編碼RNA有可能為探討GIST發(fā)病及耐藥機(jī)制提供新的思路和方向。

胃腸間質(zhì)瘤；甲磺酸伊馬替尼；非編碼RNA

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞，主要發(fā)生于胃和小腸，偶有發(fā)生于腹膜后、網(wǎng)膜和腸系膜，約占全部胃腸道惡性腫瘤的2.2%(1%～3%)［1］。目前認(rèn)為，GIST的發(fā)病原因主要是由于原癌基因受體酪氨酸激酶KIT或血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α多肽(platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因活化突變，下游信號(hào)通路異常激活，細(xì)胞增殖過(guò)度、凋亡受到抑制并轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞所致［2］。根據(jù)基因突變類型，胃腸道間質(zhì)瘤大致分成KIT突變型(80%～85%)、PDGFRA突變型(5%～10%)和野生型(10%)［3-5］。這些為引入分子靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼提供了理論基礎(chǔ)。甲磺酸伊馬替尼是抑制KIT、PDGFRA基因酪氨酸激酶活性的藥物，能有效治療進(jìn)展期GIST，并取得非常滿意的療效［6］。但是，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼在治療GIST過(guò)程中存在原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，且耐藥機(jī)制復(fù)雜。因此，單靠靶向KIT抑制劑不能使所有的GIST患者獲益，尤其是野生型GIST患者。近年來(lái)非編碼RNA研究取得了新的突破，它是一大類不具有蛋白編碼潛能的RNA轉(zhuǎn)錄本，能夠在生物體內(nèi)大量存在。對(duì)細(xì)胞中非編碼RNA及其基因的發(fā)掘和功能研究，揭示出一個(gè)全新的由非編碼RNA介導(dǎo)的遺傳信息傳遞方式和表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。他們?cè)诩?xì)胞功能及命運(yùn)決定、基因組穩(wěn)定性、生命新陳代謝和多樣性維持中發(fā)揮重要作用。目前，微小RNA(microRNA，miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)和最新研究熱點(diǎn)環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)均為調(diào)控性非編碼RNA。在小分子非編碼RNA和新高通量技術(shù)的帶動(dòng)下，更多非編碼RNA，特別是大分子非編碼RNA也被大量鑒定出來(lái)。隨著近年來(lái)對(duì)非編碼RNA的生理功能和作用機(jī)制的深入研究，使得人們逐步認(rèn)識(shí)到非編碼RNA對(duì)基因表達(dá)的廣泛調(diào)控作用，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥等過(guò)程中扮演著重要角色。因此，研究非編碼RNA有可能為探討GIST發(fā)病及耐藥機(jī)制提供新的思路和方向。本研究就非編碼RNA在GIST中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA與GIST

miRNA是一類長(zhǎng)度約為l9～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，主要通過(guò)與靶基因的配對(duì)結(jié)合，降解靶基因mRNA或抑制其翻譯，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的上調(diào)或者下調(diào)，對(duì)信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，從而影響細(xì)胞的生物學(xué)行為［7］。大量研究表明，miRNA可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移和血管生成等腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移［8］。Subramanian等［9］首先發(fā)現(xiàn)在GIST中有miRNA的表達(dá)。通過(guò)基因芯片、RNA測(cè)序及生物學(xué)技術(shù)的方法發(fā)現(xiàn)，miR-221和miR-222在GIST中顯著低表達(dá)。根據(jù)先前的研究發(fā)現(xiàn)［10］，miR-221和miR-222在白血病細(xì)胞中能夠與KIT基因的mRNA 3’-UTR端結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控KIT的表達(dá)，最終抑制白血病細(xì)胞的增殖與分化。由此推斷在大部分存在KIT基因突變的GIST患者中，這些miRNA同樣靶向作用KIT mRNA 3’-UTR端，直接導(dǎo)致KIT翻譯下降，致瘤能力減弱。Koelz等［11］研究發(fā)現(xiàn)了同樣結(jié)果，即與其他惡性腫瘤相比，miR-221和miR-222在多數(shù)GIST中低表達(dá)，而且在KIT陽(yáng)性的GIST中，miR-221和miR-222表達(dá)比KIT陰性GIST的患者更低，并且他們的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的核分裂呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果提示這兩個(gè)miRNA可能與GIST腫瘤細(xì)胞的惡性程度密切相關(guān)。miR-221的靶基因包括KIT，而KIT在大部分GIST中高表達(dá)，并且是甲磺酸伊馬替尼治療GIST的靶點(diǎn)。這提示我們未來(lái)可以通過(guò)生物合成RNA分子沉默或抑制KIT基因表達(dá)來(lái)治療GIST，尤其是針對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥的GIST。

目前有關(guān)GIST中miRNA的研究相對(duì)較少。Choi等［12］用聚類分析的方法對(duì)已經(jīng)篩選出的miRNA進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，miRNA的表達(dá)情況與14號(hào)染色體的缺失、GIST的危險(xiǎn)度分級(jí)以及間質(zhì)瘤的發(fā)生部位明顯相關(guān)。Haller等［13］通過(guò)對(duì)GIST中差異表達(dá)的44個(gè)miRNA研究發(fā)現(xiàn)，這些miRNA都定位于14號(hào)染色體，并且用生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)靶基因后發(fā)現(xiàn)，有22個(gè)靶基因作用于KIT或者PDGFRA的信號(hào)通路，12個(gè)靶基因與細(xì)胞周期相關(guān)。研究者進(jìn)一步用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(quantitative real-time PCR，qRT-PCR)檢測(cè)差異的miRNA后，證實(shí)了miR-134和miR-370在14q缺失的GIST和高度惡性的GIST中明顯低表達(dá)，提示部分miRNA可能對(duì)GIST的生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)有重要作用。

目前，miRNA與GIST耐藥的相關(guān)研究還處在啟萌階段。Zhu等［14］首次發(fā)現(xiàn)miRNA與耐藥的相關(guān)性。miR-27a和miR-451在A2780DX5和KB-V1這兩株耐藥細(xì)胞株中高表達(dá)，而且有可能通過(guò)對(duì)多藥耐藥基因的調(diào)節(jié)發(fā)揮生物學(xué)作用［15］。San José-Enériz等［16］在甲磺酸伊馬替尼治療有效和原發(fā)性耐藥的慢性粒細(xì)胞性白血病患者之間發(fā)現(xiàn)了19個(gè)顯著差異表達(dá)的miRNA。其中部分miRNA的靶基因可能是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因，如ABCC5、ABCAl、ABCB6等。miRNA是在轉(zhuǎn)錄后抑制KIT和PDGFRA致瘤蛋白的表達(dá)從而發(fā)揮作用，而KIT等基因的二次突變是導(dǎo)致甲磺酸伊馬替尼耐藥的主要原因之一［17］。因此，可根據(jù)GIST中差異表達(dá)的miRNA，預(yù)測(cè)其相應(yīng)的靶基因，然后根據(jù)靶基因與GIST的內(nèi)在聯(lián)系，推測(cè)這些miRNA與GIST發(fā)生、發(fā)展及耐藥之間的作用機(jī)制。如上調(diào)GIST中低表達(dá)的miR-221或miR-222，或者對(duì)KIT和其他靶向基因具有抑制作用的miR-17-92，從而找到針對(duì)GIST耐藥的有效途徑。這為GIST的治療尤其是對(duì)甲磺酸伊馬替尼無(wú)效或耐藥患者的治療提供了新的思路。

2 LncRNA與GIST

LncRNA是由超過(guò)大約200個(gè)核苷酸構(gòu)成，無(wú)明顯蛋白編碼功能的RNA，在生物體基因組中普遍存在，并參與細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、干細(xì)胞多能性及熱休克反應(yīng)等多種生理活動(dòng)［18］。近年來(lái)研究表明，lncRNA參與了性染色體的沉默、修飾和基因組修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾等重要的生物學(xué)過(guò)程，而且具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化等多項(xiàng)功能［19］。

目前有關(guān)lncRNA與腫瘤的研究較多。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中，蛋白編碼基因和非編碼基因的異常調(diào)節(jié)已經(jīng)得到了公認(rèn)［20］。然而到目前為止，對(duì)GIST中l(wèi)ncRNA功能及作用機(jī)制的研究相當(dāng)有限。2007年斯坦福大學(xué)的Rinn等［21］報(bào)道了一條長(zhǎng)約2.2 kb的功能性長(zhǎng)鏈非編碼RNA基因，其是一種典型的反義長(zhǎng)鏈非編碼RNA，也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄作用的lncRNA，主要通過(guò)反式作用沉默染色質(zhì)，且編碼其DNA僅有一條鏈可被轉(zhuǎn)錄，并與HOX基因序列不在同一條DNA鏈上，因此，將其命名為HOTAIR。2012年，Niinuma等［22］研究發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIR在GIST中高表達(dá)，并且其表達(dá)水平與GIST的腫瘤大小、核分裂像數(shù)目、侵襲轉(zhuǎn)移能力及生存率密切相關(guān)。與低?；蛑形IST相比，HOTAIR表達(dá)在高危GIST中較高，同時(shí)Kaplan-Meier生存分析顯示，HOTAIR高表達(dá)的GIST患者預(yù)后較差。另外研究發(fā)現(xiàn)，miR-196a在這部分GIST中同樣高表達(dá)，并且HOTAIR與miR-196a的表達(dá)呈正相關(guān)。HOTAIR與miR-196a表達(dá)越高，GIST的危險(xiǎn)度越高，轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)，總體生存率越差。研究者還發(fā)現(xiàn)，上調(diào)HOTAIR后，能夠促進(jìn)GIST細(xì)胞的侵襲與遷移；進(jìn)一步用siRNA干擾HOTAIR后，卻能夠抑制GIST細(xì)胞侵襲能力。這說(shuō)明HOTAIR不僅與上皮來(lái)源腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力相關(guān)，而且還與間葉組織來(lái)源的間質(zhì)瘤的侵襲相關(guān)。這項(xiàng)研究拓寬了長(zhǎng)鏈非編碼RNA介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的范圍，提示長(zhǎng)鏈非編碼RNA在調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移中具有重要意義。同時(shí)，miR-196a的改變通常伴隨著HOXC基因和轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA HOTAIR基因上調(diào)。因此，miR-196a可以作為評(píng)估GIST危險(xiǎn)程度的一項(xiàng)可靠指標(biāo)。而HOXC基因位點(diǎn)的活化也為GIST靶向治療提供新的思路。HOTAIR能與一個(gè)或幾個(gè)miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮特定的生物學(xué)功能，豐富lncRNA與蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，可能為探討GIST的發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制和耐藥機(jī)制帶來(lái)新線索。由此證明，長(zhǎng)鏈非編碼RNA可能是GIST惡性程度及預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時(shí)有可能成為GIST有效的治療靶點(diǎn)。

3 展望

隨著RNA測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，在miRNA和lncRNA的研究基礎(chǔ)上，最近有研究發(fā)現(xiàn)了另外一種特殊的小分子RNA(circRNA)。其是一類通常由1個(gè)外顯子以上、非線性的、自我環(huán)化的非編碼RNA分子，也是目前RNA領(lǐng)域最新的研究熱點(diǎn)［23］。circRNA主要是通過(guò)“外顯子反向剪接成環(huán)”形成，常定位于細(xì)胞質(zhì)中。并且與傳統(tǒng)的線性RNA(linear RNA，含5’和3’末端)不同，circRNA分子呈封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不受RNA外切酶影響，表達(dá)更穩(wěn)定，不易降解。最近有研究表明，circRNA分子富含miRNA結(jié)合位點(diǎn)，在細(xì)胞中起到miRNA海綿的作用，進(jìn)而解除miRNA對(duì)其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達(dá)水平，能結(jié)合并抑制miRNA的作用。通過(guò)與疾病關(guān)聯(lián)的miRNA相互作用，circRNA在疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［24-25］。因此，有學(xué)者推測(cè)，circRNA同樣有可能與KIT或PDGFRA基因相關(guān)的miRNA結(jié)合，從而調(diào)控KIT或PDGFRA基因的表達(dá)。希望通過(guò)對(duì)GIST標(biāo)本進(jìn)行去核糖體RNA高通量測(cè)序，找到并鑒定出差異表達(dá)的circRNA；闡明circRNA在GIST中的作用機(jī)制，為GIST提供新的治療靶點(diǎn)，但這些工作還有待進(jìn)一步探討及驗(yàn)證。

靶向藥物甲磺酸伊馬替尼應(yīng)用于GIST的治療，使GIST的研究取得巨大進(jìn)步［26］。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，耐藥的中位時(shí)間為17～24個(gè)月［27］。盡管很快發(fā)現(xiàn)二線藥物舒尼替尼，甚至三線藥物索拉非尼，仍然有部分患者在短暫緩解后再次出現(xiàn)耐藥情況，最終導(dǎo)致治療的失敗。然而，有關(guān)非編碼RNA的研究發(fā)現(xiàn)，其與腫瘤的發(fā)生、侵襲和耐藥性等密切相關(guān)，并且起著癌基因或抑癌基因的作用，這為研究GIST的耐藥現(xiàn)象提供新的思路和方法。

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Research progress of non-coding RNA in gastrointestinal stromal tumor

WANG Chunmeng, CHEN Jie, SHI Yingqiang (Department of Gastric Cancer and Soft Tissue Sarcomas, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

SHI Yingqiang E-mail: yingqiangshi@126.com

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is the most common gastrointestinal mesenchymal tumors, mainly due to the onset of the proto-oncogene receptor tyrosine kinase, or platelet-derived growth factor receptor gene activating mutations. Molecular targeted therapy drug of imatinib mesylate inhibit KIT, platelet-derived growth factor receptor aloha (PDGFRA) gene tyrosine kinase activity, which is effective in patients with advanced GIST. However, a growing number of studies have found the presence of imatinib mesylate in primary and secondary drug resistance in the treatment of GIST process. With the in-depth study of the physiological function and mechanism of action of noncoding RNA in recent years, making it gradually realized extensive regulation of non-coding RNA gene expression, which occurs in tumor development, invasion and metastasis, drug resistance and other processes plays an important role. Non-coding RNA has the potential to explore GIST pathogenesis and resistance mechanisms to provide new ideas and direction.

Gastrointestinal stromal tumor; Imatinib mesylate; Non-coding RNA

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.05.013

R735.2; R735.3

A

1007-3639(2015)05-0392-05

2014-12-03

2015-03-08）

師英強(qiáng) E-mail:yingqiangshi@126.com