第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200433

基于EGFR基因突變狀態(tài)的非小細胞肺癌的全程化管理

聶小蒙 綜述，白沖 審校

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200433

隨著晚期非小細胞肺癌患者生存期的延長及治療方法的增多，全程化管理的重要性日益凸顯。本文按表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變狀況不同，分別綜述了EGFR基因突變陽性、陰性及未知的患者全程化管理策略。

全程化管理；非小細胞肺癌；表皮生長因子受體

2006年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)已將癌癥定義為可控慢性疾病。慢性疾病是指病理變化緩慢、病程長、短期內(nèi)不能治愈或終身不能治愈的疾病。慢性疾病雖然不能治愈，但只要按規(guī)律用藥就能夠長期生存。肺癌是全球最常見癌癥之一，其發(fā)病率與病死率在過去的幾十年內(nèi)迅速增長，迄今為止，肺癌的病死率已居癌癥之首［1］。肺癌分為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC占所有肺癌的80%～85%，近75%的NSCLC患者就診時已經(jīng)為中晚期，5年生存率極低。隨著近年來晚期NSCLC治療的飛速發(fā)展，患者中位生存期越來越長，可以進行的治療方案也越來越多。因此，NSCLC的長期治療和全程化管理的重要性日益凸顯。接受更多線治療的晚期NSCLC患者較只接受一線治療的患者生存期更長［2］。因此，一線治療后應(yīng)進行維持治療，進展后改為二線治療，再次進展后考慮三線等治療。

隨著人們對腫瘤分子生物學(xué)和基因水平的深入研究，分子靶向藥物的研究和臨床應(yīng)用已成為當(dāng)前肺癌領(lǐng)域的熱點，其中代表性藥物是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)。來自NEJGSG002和WJTOG3405的兩項研究結(jié)果顯示，對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因敏感突變患者，應(yīng)用TKI后，其中位生存期已經(jīng)延長到30.5和35.9個月［3-4］?？梢娡砥贜SCLC的治療模式已經(jīng)逐漸從以往單一的化療時代發(fā)展到今天由生物標志物引領(lǐng)的個體化治療時代。本文根據(jù)EGFR基因突變情況的不同將晚期NSCLC的全程化管理進行綜述。

1 EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的全程化管理

1.1 一線治療

在所有NSCLC驅(qū)動基因中，國外統(tǒng)計資料表明，EGFR基因敏感突變約占15%［5］，而我國的1項研究發(fā)現(xiàn)中國患者的突變率約為28%［6］。有基因突變并接受靶向治療的NSCLC患者，中位生存期約為3.5年，而有基因突變但未接受靶向治療的NSCLC患者，中位生存期僅為2.4年［5］。因此，對EGFR基因突變患者應(yīng)用TKI治療早已達成共識。但這類患者不能僅使用TKI治療，也需要應(yīng)用化療才能獲得更長的生存期，因此，化療和TKI的順序一直有爭議。最新觀點認為化療會降低患者EGFR基因突變的發(fā)生率［7］。IPASS研究結(jié)果顯示，對于有EGFR基因突變的肺癌患者，一線使用TKI吉非替尼的無進展生存期(progression free survival，PFS)優(yōu)于一線使用化療，疾病進展的風(fēng)險降低了52%(HR=0.48，95%CI：0.36～0.64，P<0.001)［8］。之后，日本的兩項研究確認了IPASS的結(jié)果。NEJGSG002比較了吉非替尼和卡鉑/紫杉醇在EGFR基因突變型患者一線治療中的療效，吉非替尼的中位PFS為10.8個月，化療為5.4個月(HR=0.36，95%CI：0.25～0.51，P<0.001)，吉非替尼一線治療的緩解率達到73.7%，高于吉非替尼二線治療的58.5%；而卡鉑和紫杉醇一線與二線治療的療效差別不大，分別為30.7%與28.8%［3］。WJTOG3405比較了吉非替尼靶向治療與順鉑+多烯紫杉醇聯(lián)合化療的療效，中位PFS分別為9.2個月和6.3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.49，95%CI：0.34～0.71，P<0.000 1)［4］，提示一線TKI治療能使更多EGFR基因敏感突變患者獲益。IPASS研究還發(fā)現(xiàn)，對于EGFR基因敏感突變患者，TKI較化療能更好的提高生活質(zhì)量［9］。盡管目前尚未見到TKI在一線治療中的總生存期(overall survival，OS)優(yōu)于傳統(tǒng)化療，但因其PFS的顯著延長、生活質(zhì)量提高和不良反應(yīng)降低的優(yōu)勢，EGFR基因敏感突變患者中一線治療應(yīng)優(yōu)先選擇使用TKI。因此，2014年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)關(guān)于NSCLC指南提出，EGFR基因突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療應(yīng)首選TKI。

1.2 維持治療

Cappuzzo等［10］維持治療研究結(jié)果顯示，在晚期EGFR基因突變的NSCLC患者一線化療獲益(完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定)后給予厄洛替尼維持治療，較安慰劑降低了90%的進展風(fēng)險(HR=0.10，95%CI：0.04～0.25，P<0.000 1)，但OS無差別，提示對這一亞組患者維持治療是可取的。

1.3 二線治療

EGFR基因敏感突變的患者，如果一線未使用TKI，在一線治療失敗后，二線治療仍可以選用TKI。有研究證實厄洛替尼作為二線治療較多西他賽的中位PFS及OS都有延長［11］。如果一線使用TKI，平均經(jīng)過10～14個月會產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，疾病進展［8,12］。繼發(fā)性耐藥多數(shù)是由EGFR基因20外顯子上的T790M突變造成的，繼發(fā)性耐藥后，換為化療或停用一段時間TKI后再次應(yīng)用也可能有效［13］。還有研究表明，進展后繼續(xù)使用TKI超過3個月能夠明顯延長生存期［14］。進展后繼續(xù)應(yīng)用TKI的患者較換為化療的患者生存期長［15］。2014年版NCCN指南將服用TKI后進展的患者分為有癥狀進展及無癥狀進展，無癥狀進展患者的二線治療應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用TKI，有癥狀進展的患者如果是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或孤立的其他部位轉(zhuǎn)移，給予有效的局部治療后，同時可以繼續(xù)應(yīng)用TKI。

因此，EGFR基因突變陽性患者的全程化管理是以EGFR-TKI為基礎(chǔ)的一系列治療方案的結(jié)合。全程化管理的關(guān)鍵是TKI的盡早暴露及暴露的最大化。

2 EGFR基因突變狀況未知或陰性NSCLC患者的全程化管理

2.1 一線治療

對于EGFR基因突變狀況未知或陰性的NSCLC患者，一線使用TKI的死亡風(fēng)險增加18%，而一線使用化療的PFS明顯延長(P<0.001)，因此，一線應(yīng)接受化療［8］。有關(guān)化療方案的選擇，JMDB研究發(fā)現(xiàn)非鱗癌患者應(yīng)用培美曲塞+順鉑聯(lián)合化療較吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療能明顯延長OS，且3～4級的中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、發(fā)熱和脫發(fā)等不良反應(yīng)都明顯減少［16］；西妥昔單抗與長春瑞濱+順鉑聯(lián)用對于免疫組化中EGFR基因高表達的患者可輕度延長中位OS(P=0.044)，EGFR基因突變陰性的患者療效無差別［17］。由于化療的不良反應(yīng)較大，幾個規(guī)模較小的隨機Ⅱ期臨床試驗對突變狀況未知的老年或一般情況較差的患者一線使用了TKI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼在OS和PFS方面與安慰劑相當(dāng)［18］；而厄洛替尼聯(lián)合比泰素+卡鉑方案OS縮短(P=0.018)［19］。TOPICAL試驗證實對于確實有化療禁忌癥的患者，可以選用厄洛替尼進行治療［20］。厄洛替尼與安慰劑相比雖然不能延長OS，但可以明顯延長PFS，且提高生活質(zhì)量。由于TOPICAL試驗證實在服藥早期(28 d內(nèi))出現(xiàn)皮疹與OS和PFS延長有關(guān)，因此，如果沒有在服藥28 d內(nèi)出現(xiàn)皮疹，應(yīng)終止TKI治療［20］。

2.2 維持治療

四次含鉑一線治療后未進展的患者，培美曲塞單藥維持較安慰劑相比具有更長的PFS(P<0.000 1)和OS(P=0.012)［21］。有薈萃分析顯示，無論是同藥維持還是換藥維持，化療的PFS和OS都比安慰劑或不用藥觀察長；同藥維持和換藥維持對OS的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；亞組分析顯示，換藥維持無論是換成化療藥還是TKI，對OS和PFS的影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而化療藥物毒性更大［22］。因此，維持治療可以將一線治療的療效最大化，維持治療藥物可以是化療藥物或TKI。

2.3 二線治療

在EGFR基因突變狀況未知或陰性的NSCLC患者的二線治療上，多個臨床試驗對比了化療與TKI的療效，結(jié)果說明化療比TKI更加有效［23-25］。其中，Garassino等［25］比較了一線含鉑化療方案失敗后，厄洛替尼和多西他賽作為二線治療對于EGFR基因突變陰性的晚期NSCLC的療效，發(fā)現(xiàn)使用多西他賽進行化療的中位OS為8.2個月(5.8～10.9個月)，而厄洛替尼為5.4個月(4.5～6.9個月；HR=0.73，95%CI：0.53～1.00，P=0.05)；多西他賽的中位PFS為2.9個月(2.4～3.8個月)，明顯優(yōu)于厄洛替尼的2.4個月(2.1～2.6個月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.95，P=0.02)。還有多個臨床試驗比較了TKI與安慰劑在基因突變狀況未知或陰性患者二線治療中的療效，如Zhu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，盡管使用TKI的反應(yīng)率僅8%，TKI的中位生存時間明顯長于安慰劑(P<0.001)，且至癥狀惡化時間也延長。ISEL試驗同樣證實吉非替尼較安慰劑延長了生存期，在亞洲人群中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)［27］。

在EGFR基因突變狀況未知或陰性患者的治療中，化療較TKI在PFS方面更有優(yōu)勢，但部分患者的二線治療可以使用TKI。

3 結(jié)語

為了使晚期NSCLC患者獲得更長的生存期，我們需要對其制定全程化管理策略。全程化管理以EGFR基因突變與否作為第一依據(jù)，EGFR基因突變的患者一線應(yīng)使用TKI，影像學(xué)進展后如果沒有癥狀或是可以控制的局部進展仍應(yīng)繼續(xù)使用TKI，即TKI的盡早暴露及暴露的最大化。而對于占大多數(shù)的EGFR基因突變狀況未知或陰性的患者，一線治療仍以化療為主，二線治療中化療較TKI似乎仍有優(yōu)勢。

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The whole-process management of advanced non-small cell lung cancer according to the EGFR gene mutation state

NIE Xiaomeng, BAI Chong (Department of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

BAI Chong E-mail: bc7878@sohu.com

Along with prolongation of overall survival and increasing of therapeutic methods in advanced non-small cell lung cancer, whole-process management has become more and more important. We reviewed the wholeprocess management strategy according to difference of mutation state of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.

Management; Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.05.014

R734.2

A

1007-3639(2015)05-0397-04

2014-03-03

2014-08-18）

白沖 E-mail:bc7878@sohu.com